剑桥大学：武汉流行的新冠病毒为变异版，病毒起源不一定为武汉？remdesivir单臂试验初步结果出炉…|美柏头条

剑桥大学：武汉流行的新冠病毒为变异版，病毒起源不一定为武汉？

近日，来自英国剑桥大学和德国的研究人员基于一种被称为种系发育/基因树网络分析（phylogenetic network analysis）的基因网络技术，重建了新冠病毒（SARS-COV-2）从武汉蔓延到欧洲和北美的过程中，SARS-COV-2在人类中的早期进化路径。

通过分析首批160份完整的人类新冠肺炎（COVID-19）患者的病毒基因组，科学家们表示已经绘制了SARS-COV-2通过变异最初传播的部分图谱，而这些变异导致了不同的病毒谱系。研究小组的结果确定了SARS-COV-2分别以不同方式蔓延的三个核心变异：A型、B型和C型。

“我们使用了一种数学网络算法来同时可视化所有可能的病毒进化树。这类技术之前主要用于通过DNA绘制史前人类的活动图谱。” 研究第一作者、剑桥大学遗传学家Peter Forster博士解释说：“我们认为这是首次使用这类技术来追踪像SARS-COV-2这样的冠状病毒的感染路径。”

研究在线发表于《美国科学院院报（PNAS）》，题为“Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes” 。研究中使用的软件以及1000多份冠状病毒基因组的分类可在www.fluxus-technology.com上免费获取。

作者写道，在2020年3月初，全球流感共享数据库（GISAID）纳入了253份SARS-CoV-2完整和部分基因组的汇编，这些基因组自2019年12月以来由来自世界各地的临床医生和研究人员提供。为了尝试了解SARS-CoV-2的进化过程，并帮助追踪感染路径和设计预防策略，Forster和他的同事建立了一个由160份基本完整的SARS-CoV-2基因组组成的种系发育/进化树网络。

研究共发现了三个SARS-CoV-2变异株，它们由一系列相关的谱系组成，研究人员将其命名为A型、B型和C型。

▶ 变异株A（A型）与蝙蝠和穿山甲中发现的病毒关系最为密切，很可能是SARS-CoV-2的祖先病毒基因组，代表了疫情的根源；

▶B型衍生自A型；

▶C型为B型的一个“女儿”——即C型衍生自B型。

▲160份SARS-CoV-2基因组的种系发育网络

注

节点A是从云南省蝙蝠（R. affinis）冠状病毒分离株BatCoVRaTG13获得的根簇。

圆圈的面积与分类群的数量成正比，连线上每个刻痕代表一个突变的核苷酸位置。考虑的序列范围是56到29797，核苷酸位置（np）根据武汉1号参考序列（8）进行编号。

研究小组指出，“总体而言，正如预期的那样，该种系发育网络显示出祖先病毒基因组与其新突变的“女儿”/衍生基因组同时存在。”

▶ Forster和他的同事们发现，A型病毒是最初的人类病毒基因组，存在于武汉。但令人惊讶的是，A型病毒并不是武汉市的主要病毒类型。研究分析显示，在据称有武汉旅居史的美国人中发现了变异的A型病毒，在美国和澳大利亚的患者中发现了大量的A型病毒。

▶ 武汉的主要病毒类型是B型，且B型病毒在整个东亚患者中普遍存在。然而，研究人员指出，如果没有进一步的突变，B型病毒不会在东亚以外地区广泛传播——这意味着东亚以外地区的人群对B型病毒普遍存在抵抗力。

▶ C型病毒被确定为在欧洲的主要类型，在早期的法国、意大利、瑞典和英国患者中发现了C型病毒。研究未在中国大陆感染者的样本中发现C型病毒，但C型病毒在新加坡、中国·香港、中国·台湾和韩国皆有出现。

研究人员强调，他们的基因网络技术准确地追踪了既定的感染路径——突变和病毒谱系在已知病例之间连接在一起：“种系发育网络的一个实际应用是重建未知的、对公众健康构成威胁的感染路径”。

意大利SARS-CoV-2溯源：德国&墨西哥？

调查人员还描述了一些已知感染史的病例。他们的研究结果表明，最早将SARS-CoV-2引入意大利的一部分病毒株是在1月27日通过第一次有记录的德国病例传播的，另外一部分早期意大利感路径与“墨西哥病例”有关。

“该网络不仅证实了意大利的一部分病毒株最初来源于墨西哥；而且还暗示意大利的一部分病毒株源于1月27日在慕尼黑Webasto公司工作的第一例德国SARS-CoV-2感染者，而这名员工又是从一名在上海的中国同事那里感染的——这位中国同事曾接受过来自武汉的父母的探访。”研究人员写道。

“从武汉到墨西哥的这段SARS-CoV-2旅程持续了一个月，种系发育网络中记录了10个突变。” Forster评论说，“在SARS-CoV-2的进化路径被大量突变所掩盖之前，我们详细描述的病毒网络可谓是捕捉到一个流行病早期阶段的快照。这就像是捕捉到一颗初生的超新星。”

研究人员认为，种系发育方法可以应用于最新的冠状病毒基因组测序，以帮助预测未来全球疾病传播和激增的重点疫区。

Forster说：“种系发育网络分析有可能有助于识别未登记的COVID-19感染源，然后将其隔离，以遏制该疾病在全球的进一步传播。”

研究人员认为，B型变异株主要分布于东亚可能是由一种“奠基者效应”（founder effect）引起的：一种基因瓶颈——病毒从一个小的、孤立的感染群中建立一种新的类型。

然而，Forster认为还有另一个解释值得考虑。“武汉B型病毒可以在免疫或环境上适应很大一部分东亚人群。B型病毒可能需要变异以克服东亚以外人群的抵抗力。在这个初始阶段，我们似乎看到东亚地区的病毒突变率比其他地区要慢。”正如作者所说，“一个遗传学上复杂的“奠基者效应”（founder effect）情景是一种可能；另一个值得考虑的解释是，源于武汉的B型病毒在免疫或环境上适应了东亚人口的很大一部分，可能需要进行变异，以克服东亚以外人群的抵抗力。”

人类首次感染SARS-CoV-2时间窗：2019年9月中旬至12月初

自从《PNAS》报告的这项研究开展以来，研究小组已经将其分析扩展到了1001个病毒基因组。Forster说，虽然最新的研究还没有经过同行评审，但研究结果表明，SARS-CoV-2在人类中的首次感染和传播发生在2019年9月中旬至12月初。

研究人员使用的种系发育网络方法可以在一个简单的图形中同时显示数百个进化树，这一方法在20世纪70年代末首创，并在90年代得到进一步发展。1998年，这项技术引起了考古学家、这篇《PNAS》研究的合著者Colin Renfrew的注意。Renfrew接着在剑桥大学建立了世界上最早的考古遗传学研究小组之一。

无法断言新冠病毒起源于武汉？

值得注意的是，自这篇《PNAS》研究发表以来，在中国的网络上引起了围观。

近日CGTN通过视频连线的方式采访了Forster博士。对于“病毒是否起源于武汉”这一敏感问题，Forster博士并未直接回答，但隐晦地表示：“2019年平安夜的样本，根本不能准确地告诉我们病毒的起源 （So the December, the Christmas Eve sample, doesn’t really tell us the origin of the disease at all）”。

▲据近日CGTN采访研究第一作者Forster的报道，2019年12月24日从武汉采样的新冠病毒基因组根本不能准确地告诉我们疾病的起源

《NEJM》发布remdesivir单臂试验初步结果

Remdesivir是一种抑制病毒RNA聚合酶的核苷酸类似物前药，在体外对SARS-CoV-2有抑制作用。自疫情爆发以来，remdesivir一直被视为有望治疗新冠肺炎（COVID-19）最有潜力的疗法之一，其“一举一动”一直备受各界关注。

近日，《NEJM》在线发表了一篇非随机对照单臂研究，发现在一组接受了remdesivir治疗的COVID-19严重住院患者中，53例中有36例（68%）观察到了临床改善。不过，对remdesivir的疗效评定还是需要等待进一步随机、安慰剂对照研究的确认。

研究在同情用药（compassionate use）的基础上为因SARS-CoV-2感染而住院的COVID-19患者提供remdesivir。患者为确诊的SARS-CoV-2感染者，呼吸周围空气时血氧饱和度为94%或更低，或需要接受氧气支持。患者接受10天疗程remdesivir，包括在第1天静脉注射200毫克，然后在剩余9天的治疗中每日100毫克。研究基于从2020年1月25日至2020年3月7日期间接受remdesivir治疗的患者的数据，并具有至少一天的临床数据。

在61名接受至少一次remdesivir治疗的患者中，8名患者的数据无法分析（其中7名患者没有治疗后数据，1名患者存在剂量误差）。研究对53例患者的数据进行分析，其中22例在美国，22例在欧洲或加拿大，9例在日本。

接受remdesivir治疗前（baseline），接受体外膜肺氧合（ECMO）的患者30例（57%），机械通气4例（8%）。

接受remdesivir治疗后，根据平均第18天的随访：

▶ 36例（68%）患者的氧支持等级有所改善，

▶ 其中30例接受机械通气的患者中，有17例（57%）顺利拔管。

▶ 共有25例（47%）出院，7例（13%）死亡；

▶ 接受有创通气的患者死亡率为18%（34例中的6例），未接受有创通气的患者死亡率为5%（19例中的1例）。