《NEJM》：未观察到洛匹那韦/利托那韦对COVID-19的临床益处；《Nature》子刊辟谣新冠病毒阴谋论…|美柏头条
《NEJM》：未观察到洛匹那韦/利托那韦对COVID-19的临床疗效
3月18日，《新英格兰医学杂志（NEJM）》在线发表中国学者关于使用艾伯维旗下HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（克力芝）治疗2019冠状病毒病（COVID-19）的临床随机对照试验的重磅结果。论文主要作者来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院。
该随机对照试验发现（ChiCTR2000029308），重症COVID-19成人住院患者中，与常规治疗相比，研究未观察到洛匹那韦/利托那韦的临床益处 。
▲https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
《NEJM》同步发表的相关评述（editorial）称赞该临床试验为英勇之举（This was a heroic effort）。
▲https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005477?query=recirc_curatedRelated_article
目前尚无任何经证实可有效治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2/新冠病毒（SARS-CoV-2） 所致重症疾病的方法。
研究人员在确诊新冠肺炎并且呼吸周围空气时氧饱和度（SaO2）≤94%或者氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）比值<300 mmHg的成人住院患者中开展了一项随机、对照、开放标签试验。研究以1:1的比例将患者随机分组，分别接受常规治疗联合14日的每日两次洛匹那韦/利托那韦（分别为400 mg和100 mg）治疗或者单独常规治疗。主要终点是至临床状况改善的时间，其定义为从随机分组至7分等级量表评分改善2分或者出院的时间（以先发生的一项为准）。
研究共纳入199例经实验室确诊的SARS-CoV-2感染者，99例被分配至洛匹那韦/利托那韦组，100例被分配至常规治疗组。
在至临床状况改善的时间方面，洛匹那韦/利托那韦治疗与常规治疗无差异（临床改善风险比=1.24；95%置信区间[CI]=0.90~1.72）。
洛匹那韦/利托那韦组和常规治疗组的28日死亡率相似（19.2%对25.0%；差异=-5.8个百分点；95% CI=-17.3~5.7）。
两组在各时间点可检出病毒RNA的患者百分比相似。
在改良意向治疗分析中，与常规治疗相比，洛匹那韦/利托那韦治疗使至临床状况改善的中位时间提前了1天（风险比=1.39；95% CI=1.00~1.91）。
▲意向治疗人群中至临床状况改善的时间
（洛匹那韦/利托那韦组 Vs 常规治疗组）
▲通过qPCR测出的咽拭子标本SARS-CoV-2病毒RNA载量相对于基线的平均变化
（洛匹那韦/利托那韦组 Vs 常规治疗组）
洛匹那韦/利托那韦组的胃肠道不良事件发生率较高，但常规治疗组的严重不良事件发生率较高。13例患者（13.8%）因不良事件提前停止洛匹那韦/利托那韦治疗。
在重症COVID-19成人住院患者中，与常规治疗相比，研究未观察到洛匹那韦/利托那韦治疗有益。未来对重症患者开展的试验可能有助于确认或排除该方案产生益处的可能性。
总之，研究发现在COVID-19重症患者中，洛匹那韦-利托那韦未能显著加速临床状况的改善、未能降低死亡率、也未能减少咽喉部检出的病毒RNA。这些早期数据将为未来开展研究评估该方案和其他药物对SARS-CoV-2感染的疗效提供指导。
非典（SARS）治疗中曾将洛匹那韦-利托那韦与其他抗病毒药联用，目前也正在针对中东呼吸综合征（MERS）中研究联合用药，而在COVID-19治疗中将洛匹那韦-利托那韦与其他抗病毒药联用可否增强抗病毒效果，改善患者临床结局仍有待确定。
《Nature》子刊：新冠病毒并非人为制造
近日，研究人员通过对严重急性呼吸综合征冠状病毒2/新冠病毒（SARS-CoV-2）及其相关病毒的公开基因组序列数据进行分析，没有发现任何证据表明SARS-CoV-2是在实验室制造或以其他方式人为设计的。研究发表于《Nature•Medicine》。
▲https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9
“通过比较已知冠状病毒株的基因组序列数据，研究可以确定SARS-CoV-2是通过自然过程产生的。” Scripps研究所-免疫学和微生物学副教授、研究通讯作者Kristian Andersen博士说。
冠状病毒是一个病毒大家族，所致疾病严重程度差异很大。由冠状病毒引起的第一个已知的严重疾病出现在2003年中国的严重急性呼吸系统综合征/非典（SARS）疫情。第二次严重疾病爆发始于2012年沙特阿拉伯的中东呼吸综合征（MERS）。
去年12月31日，中国当局向世界卫生组织通报了一种新型冠状病毒的爆发，这种病毒引起了严重的疾病，后来被命名为SARS-CoV-2。
疫情开始后不久，中国科学家对SARS-CoV-2的基因组进行了测序，并将这些数据提供给世界各地的研究人员。由此产生的基因组序列数据显示，中国当局迅速发现了这一流行病，并且COVID-19病例在单次引入人类种群后，由于人与人之间的传播而不断增加。Andersen和其他几家研究机构的合作者利用这些测序数据，通过集中研究SARS-CoV-2病毒的特征，探索其起源和进化。
科学家们分析了SARS-CoV-2表面的S蛋白的基因模板。更具体地说，他们关注了S蛋白的两个重要特征：受体结合域（RBD）以及裂解位点（允许病毒裂解并进入宿主细胞）。
科学家们发现，SARS-CoV-2 S蛋白的RBD部分已经进化成能有效靶向人类细胞表面的受体血管紧张素转化酶2（ACE2）。SARS-CoV-2 S蛋白在结合人类细胞方面非常有效，事实上，科学家们认为这是自然选择的结果，而不是基因工程的产物。
这一自然进化的证据得到了有关SARS-CoV-2整体分子结构（主干）的支持——如果有人想制造一种新的冠状病毒作为病原体，他们可能是基于一种已知的致病病毒的主干构建出来的。但是科学家们发现，SARS-CoV-2的整体分子结构与已知的冠状病毒有很大的不同，并且大部分与蝙蝠和穿山甲中发现的相关病毒相似。
▲SARS-CoV-2及其相关冠状病毒中S蛋白的特征
Andersen说：“上述SARS-CoV-2的两大特征——即S蛋白的RBD部分的突变及其独特的整体分子结构，排除了实验室操纵可能是SARS-CoV-2来源的可能性。”
英国威康信托基金会(Wellcome Trust)-流行病负责人Josie Golding博士说，Andersen和他的同事的研究结果“对于以证据为基础的观点，看待一直流传的有关SARS-CoV-2起源的谣言至关重要。”
“研究得出结论SARS-CoV-2是自然进化的产物，” Goulding补充道，“这结束了任何有关SARS-CoV-2来自蓄意基因工程的猜测。”
基于SARS-CoV-2的基因组测序分析，Andersen和他的合作者得出结论，SARS-CoV-2最可能的起源遵循以下两种可能的情况之一。
可能性1：
SARS-CoV-2已通过在非人类宿主中的自然选择进化到目前的致病状态，然后再跳跃到人类身上。这就是以前冠状病毒爆发的原因，人类在直接接触到果子狸和骆驼后分别感染了SARS和MERS。
研究人员认为蝙蝠是SARS-CoV-2最可能的自然宿主，因为它与蝙蝠冠状病毒非常相似。然而，目前还没有关于蝙蝠与人类直接传播的记录，这表明蝙蝠和人类之间可能存在一种中间宿主。
在这种情况下，SARS-CoV-2的S蛋白的两个显著特征（结合细胞的RBD部分和打开病毒的裂解位点），都会在进入人类之前进化到目前的状态。在这种情况下，一旦人类被感染，当前的流行病可能会迅速出现，因为SARS-CoV-2已经进化出使其致病并能在人与人之间传播的特征。
可能性2：
SARS-CoV-2的非致病性版本从动物宿主跳跃到人类，然后在人类种群中进化到当前的致病状态。例如，一些穿山甲冠状病毒的RBD结构与SARS-CoV-2非常相似。穿山甲的冠状病毒可能直接或通过中间宿主，如果子狸或雪貂，传播给人类。
那么，SARS-CoV-2的另一个明显的S蛋白特征——即裂解位点，可能是在人类宿主体内进化而来的（可能是在流行病开始之前通过人类种群中有限的未被检测到的传播）。
研究人员发现，SARS-CoV-2的裂解位点似乎与禽流感病毒株的裂解位点相似（禽流感病毒株的裂解位点已经被证明很容易在人与人之间传播）。SARS-CoV-2可能在人类细胞中进化出如此强的裂解位点，并很快引发当前的流行病。
这项研究的合著者Andrew Rambaut警告说，目前很难甚至不可能知道以上哪种情况最有可能发生。
● 如果SARS-CoV-2以目前的致病形式从动物源跳跃到人类，这将增加未来再次爆发的可能性，因为致病病毒株仍可能在动物群中传播，并可能再次跳跃到人类体内。
● “非致病性冠状病毒进入人群、然后进化出类似于当前SARS-CoV-2特性”的几率相对较低。
●这项研究的资金由美国国立卫生研究院（NIH）、皮尤慈善信托基金会、威康信托基金会、欧洲研究委员会（ERC）和澳大利亚研究理事会(ARC)- Australian Laureate Fellowship提供。
《NEJM》：新冠病毒可稳定存在于物体表面长达3天
近日，美国国立卫生研究院（NIG）、美国疾控中心（CDC）、加州大学洛杉矶分校和普林斯顿大学科学家在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上发表的一项最新研究显示，严重急性呼吸综合征冠状病毒2/新冠病毒（SARS-CoV-2） 可在气溶胶和物体表面稳定存在数小时至数天：
● SARS-CoV-2在气溶胶中的可检出时间长达3小时；
● 在铜制品上的可检出时间长达4小时；
● 在纸板上的可检出时间长达24小时；
● 在塑料和不锈钢上的可检出时间长达2至3天。
▲新冠病毒（SARS-CoV-2）在气溶胶和各类物体表面的存在时间
这一结果提供了有关SARS-CoV-2稳定性的关键信息，并提示人们可能通过空气和接触受污染物体后感染SARS-CoV-2。此前该研究已提前发布于预印网站。
来自美国NIH-国立变态反应和传染病研究所（NIAID）的科学家们比较了环境如何影响新冠病毒（SARS-CoV-2）和非典冠状病毒（SARS-CoV-1）。通过严格的接触者追踪和病例隔离措施SARS-CoV-1似乎已被根除，2004年以来未发现新的非典病例。SARS-CoV-1是与SARS-CoV-2关系最为密切的人类冠状病毒。在稳定性研究中，这两种病毒表现相似，不幸的是，这不能解释为什么SARS-CoV-2已导致更严重的疫情。
如果两种冠状病毒的生存能力相似，为什么SARS-CoV-2会导致更多的病例？新的证据表明，感染SARS-CoV-2的人可能在没有意识到症状的情况下或在无症状时传播病毒。这将使之前对SARS-CoV-1有效的疾病控制措施对SARS-CoV-2的效果降低。
与SARS-CoV-1相比，大多数SARS-CoV-2病毒传播的继发病例似乎发生在社区环境中，而不是医疗环境中。然而，医疗环境也容易受到SARS-CoV-2的引入和传播，并且SARS-CoV-2在气溶胶和物体表面上的稳定性可能有助于病毒在医疗环境中的传播。
研究结果证实了公共卫生专业人员的指导，即使用与流感和其他呼吸道病毒相似的预防措施来防止SARS-CoV-2的传播：
● 避免与病人密切接触。
● 避免触摸眼睛、鼻子和嘴巴。
● 生病时待在家中。
● 用纸巾盖住鼻子再咳嗽或打喷嚏，然后把纸巾扔进垃圾桶。
● 使用常规家用清洁喷雾或擦拭剂清洁和消毒经常接触的物体和表面。
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