《Science》：警惕对新冠病毒突变过度解读；盖茨基金等1.25亿美元加速COVID-19药物研发|美柏头条

《Science》：警惕“新冠病毒基因突变”被过度解读

▲意大利政府采取紧急措施控制新冠疫情后，曾经热闹繁华的威尼斯圣马可广场现在空无一人

近日，《Science》新闻频道发文，表达了各界对“SARS-CoV-2基因序列过度解读”的担忧：

随着病毒在全球蔓延，超过350个基因组序列于在线平台——全球共享禽流感数据倡议组织（GISAID）上被分享，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2/新冠病毒（SARS-CoV-2）传播和进化的线索。

但正如知名病毒学家Christian Drosten意识到的那样，由于这些序列只代表了一小部分病例，而且几乎没有什么明显的区别，它们很容易被过度解读。

德国应向欧洲道歉？都是病毒序列过度解读惹的祸

Christian Drosten是柏林大学附属夏里特医院的病毒学家，曾对一名在意大利患上2019冠状病毒病/新冠肺炎（COVID-19）的德国病人的病毒进行了测序。该基因组与一个多月前在德国巴伐利亚州（Bavaria）首府慕尼黑（Munich）的一名患者身上发现的病毒基因组相似：这两组病毒都有三种在中国早期SARS-CoV-2基因序列中所没有的突变。

Drosten意识到这可能会引发这样一种观点，即意大利的疫情是德国巴伐利亚州的疫情所“播下的种子”。但该州公共卫生官员表示，通过追踪和隔离14例确诊病例的所有密切接触者，德国巴伐利亚州的疫情已被消除。然而他认为，一种携带这三种突变、来自中国的SARS-CoV-2病毒变体同样有可能以独立的途径分别进入德国和意大利。Drosten在推特（Twitter）上说，新测序的基因组“不足以证明慕尼黑和意大利疫情之间存在联系”。

但他的警告没有得到重视。几天后，美国FredHutchinson癌症研究中心的Trevor Bedford分析了病毒基因组序列，并在 Twitter上写道，这种模式表明，德国巴伐利亚州的疫情终究没有得到控制，并似乎导致了意大利的疫情爆发。这一分析被广泛传播。《麻省理工科技评论（MIT Technology Review）》断言：“慕尼黑事件可能与欧洲整体疫情的相当大一部分有关”，Twitter用户甚至呼吁德国道歉。有趣的是，撰写本文的《Science》记者Kai也转发了Bedford的帖子。

欧洲疾病预防和控制中心的病毒学家EevaBroberg同意Drosten的观点。

其他科学家也认为Bedford得出这一结论过于武断。与Bedford共事的瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher表示：“我不得不为此狠狠地教训Bedford一顿。”爱丁堡大学的分子进化生物学家Andrew Rambaut则说：“这是一个警示故事。你不可能仅仅从系统发育的角度就得出这样的结论。”

Bedford后来澄清说，他认为“来自中国的两种不同的SARS-CoV-2病毒变体引入”同样合理。他说：“我觉得我应该更谨慎地对待Twitter上的帖子。”

病毒测序：强大的感染者溯源工具

以上的故事说明了病毒基因组实时分析的威力和缺陷。

美国Los Alamos国家实验室的生物学家Bette Korber也在研究SARS-CoV-2的基因组。“面对严峻的疫情，我们需要了解SARS-CoV-2是如何演变的。” Korber 说，“由于疫情期间的演变非常有限，科学家正在尽其所能并提出建议，但我认为此时此刻我们应该仅将它们视为'建议'。”

美国Scripps研究所的计算生物学家Kristian Andersen则认为，序列数据在早期提供的信息最丰富：1月初首次公开的SARS-CoV-2基因序列回答了最基本的问题：是什么病原体导致了这种疾病。接下来的几个测序几乎一模一样，这有力地表明，SARS-CoV-2是由一种动物单一引入人类的。如果病毒多次跨越物种屏障进行传播，那么科学家将会在首批人类病例中看到更多的多样性。

现在，更多的多样性正在浮现。像所有的病毒一样，SARS-CoV-2通过随机突变随着时间进化，只有一些突变被病毒的错误纠正机制捕获并纠正。爱丁堡大学的分子进化生物学家Andrew Rambaut说，在其3万个碱基对的基因组中，SARS-CoV-2平均每个月积累一到两个突变。Rambaut表示：“SARS-CoV-2的随机突变速度比流感要慢2~4倍”。

利用这些微小的变化，研究人员可以绘制出类似于家谱的系统发育树。他们还可以在不同的COVID-19新冠肺炎病例之间建立联系，并判断是否存在被遗漏的SARS-CoV-2中间感染者：

· 例如，当研究人员于2月27日在华盛顿州测序出第二组病毒基因组——来自一名被确诊为COVID-19的青少年时，它看起来就像是6周前发现的第一组基因组的直系后代，而这组基因组又发生了三次突变（说明中间有被遗漏的人际传播）。

Bedford在Twitter上说，他认为这两个基因组“极不可能”来自不同的引入。他写道：“我相信，我们正面临一场在华盛顿州已经相当严重的疫情，只是到现在疫情才被发现。”

这一分析结果被证明是正确的：华盛顿州现在已经报告了100多例确诊病例和15例死亡病例，其他病人的基因组测序结果也支持了这种联系。在这种情况下，Bedford的假设更强有力了，因为这两名患者都来自斯诺霍米什县。

病毒突变不一定是坏事，应基于更大样本谨慎解读

关于SARS-CoV-2的传播动力学，目前几乎没有确切的结论出现。部分原因是，在全球超过10万例病例中，现有的基因组测序仍然是一个很小的样本。虽然中国的病例占所有COVID-19病例的80%，但发表的基因组中只有三分之一来自中国，而且很少有针对后来发生的病例。

而且由于疫情还在早期，大多数基因组仍然非常相似，因此很难得出结论。“我们只掌握有少量的突变，这使得这些分组非常模糊。”瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher说：“随着疫情的发展，我们预计会看到更丰富的多样性和越发明显的不同谱系。然后，把这些串联在一起就会变得越来越容易。”

科学家们还将在基因组多样性中寻找可能改变病原体危险程度及传播速度的突变。在这方面，保持谨慎是非常有必要的。

3月3日，北京大学生命科学学院陆剑课题组和中国科学院上海巴斯德研究所崔杰课题组合作，在《National Science Review》在线发表题为《On the originand continuing evolution of SARS-CoV-2》的研究。基于103个新冠病毒全基因组分子的分析结果，研究认为SARS-CoV-2已经演化出两种不同类型中的亚型——分别名为S亚型和L亚型。由于测序的SARS-CoV-2基因组中有70%属于L亚型——即较新的病毒类型，作者得出结论，病毒已经进化得更具侵略性，传播速度更快。

但是这项研究还缺乏支撑证据。Rambaut说：“他们所做的基本上就是看到这两个亚型，然后说‘那个更大，（所以病毒）一定更致命，或者更容易传播。’” 然而，仅仅因为一种病毒被输出到其他地方并导致大规模爆发，并不意味着它的行为会有所不同，“这些谱系中的一个亚型会偶然比另一个更大。”

一些研究人员要求撤回这篇论文。英国格拉斯哥大学的4名科学家在www.virological.org上发表的一篇回应文章中写道：“报告中的说法显然毫无根据，有可能在疫情爆发的关键时刻传播危险的错误信息。”

作为回应，陆建表示，这4人误解了他的研究。

▲http://virological.org/t/response-to-on-the-origin-and-continuing-evolution-of-sars-cov-2/418/3

Drosten说，大多数基因组的改变并不会改变病毒的行为。他说，确认突变有影响的唯一方法是在细胞培养或动物模型中研究它，并显示出例如它在进入细胞或传播方面变得更强了。

如果病毒确实发生了重要的变化，它可能会朝任意一个方向发展，使其变得更危险或更安全。在2018年，Drosten的团队发表了一篇论文，表明在2002-2003年非典（SARS）爆发的早期，SARS病毒失去了一小部分基因组——一个基因中的29个碱基对。后来发现，在实验室中添加回这些遗失的碱基对，可使病毒在几种细胞培养模型中能更好地实现病毒复制。

Drosten说，或许会发生一些削弱病毒的突变，这听上去可能很奇怪。但这可能发生在病毒刚刚进入人类体内，而且没有与缺乏突变的病毒菌株竞争的时候。“但遗憾的是，SARS-CoV-2似乎还没有发生这种缺失。”他补充道。

盖茨基金、Wellcome和万事达卡1.25亿美元加速COVID-19药物研发

本周二，比尔和梅琳达·盖茨基金会联合慈善团体Wellcome和万事达卡共同宣布，将投入1.25亿美元，加速研发治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2/新冠病毒（SARS-CoV-2）的药物。

其中盖茨基金会将提供5000万美元，作为已经承诺的抗击COVID-19疫情1亿美元资金的一部分。Wellcome将再投入5000万美元，万事达卡将投入2500万美元。

加速COVID-19候选药物筛选

这项被称为COVID-19疗法加速器（COVID-19 Therapeutics Accelerator）的计划，虽然本身不足以独立开发一种新药，但它可以帮助快速启动这一进程。盖茨基金会主席Trevor Mundel表示，在政府资金到位之前，这笔资金可以立即为企业和学术研究人员提供关键资金支持（在加入盖茨基金会之前，Mundel曾在瑞士巴塞尔制药巨头诺华担任要职）。Mundel估计，在大型制药公司和小型生物技术公司之间平均分配的二十几家公司可能会参与这项工作。

Mundel说：“你需要一个能够在私营部门和公共部门、包括政府和世界卫生组织之间工作的实体，并且能够在这些实体之间相当灵活地协调。”倘若在未来1年~18个月内研发出针对2019冠状病毒病/新冠肺炎（COVID-19）的抗病毒药物或单克隆抗体，充足、及时的资金支持确实必不可少。

COVID-19 Therapeutics Accelerator计划的首要目标之一将是测试已经通过临床前开发或已经在人类身上测试过的抗病毒药物。Mundel说，该计划将重点支持强生的实验药物，美国Scripps研究所的药物研究部门以及其他大型制药公司。总的来说，可能有2万~3万种候选药物需要测试，并筛选出一小部分值得在人体身上进行测试的候选药物。

该计划旨在5到6周内对这些SARS-CoV-2候选药物进行筛选。Mundel表示，筛选工作很可能由比利时Rega研究所完成。

COVID-19 Therapeutics Accelerator计划还将为扩大潜在疗法/疫苗制备产能提供资金支持。Mundel承认，尽管如此，为这项工作预留的资金几乎无法支付为一种药物建立生产设施的费用。

这项工作在某种程度上是以比尔和梅琳达·盖茨支持的另一个项目为参考模式的——即专注于疫苗开发的流行病防疫倡议联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Initiatives）。

更多的隐忧

药物和疫苗的开发都是耗时的，而且需要几年的时间。目前最有希望的潜在疗法是吉利德的remdesivir，它已经在临床试验中，最早可能在4月份看到结果。Mundel表示，如果一切顺利的话，他可以想象到年底前remdesivir可以用于临床实践。但这种必须通过静脉注射的药物对非洲等国家来说可能并不理想，“我们的估计是，那些医疗基础设施差的国家所遭受的破坏将急剧扩大。”

基于小型和大型研究的有效性和安全性数据，COVID-19Therapeutics Accelerator计划还打算在明年年初或中期之前从化合物库中筛选出可再开发的潜在药物。许多生物技术公司正在研发的抗体药物，在最好的情况下可能会在明年年底出结果。从康复者血浆中提取抗体的疗法可以更快地得到，但供应将是有限的。

另外，Mundel担心，即使疫苗在明年年底前准备好，生产大量疫苗的需求可能意味着需要几年时间才能让数亿人获得疫苗。Mundel表示他可以想象，在长达6年的时间里，可能有治疗方法，但没有疫苗。

为了资助任何一家公司的工作，盖茨基金会要求各公司承诺在全世界广泛提供药品。这并不限制像美国这样的发达国家可能收取的价格。但Mundel说，制药公司的高管们对被视为利用COVID-19“心存疑虑”。

Mundel说：“我采访过的公司，包括一些大公司，他们一直担心的一个问题是，他们在这一领域的任何行为都会被视为某种价格欺诈。”Mundel补充说他对制药公司避免出现这种情况持乐观态度。更大的担忧是何时能研发出针对COVID-19的治疗性或预防性药物。

Mundel表示，COVID-19 Therapeutics Accelerator计划是加速药物开发的“良好起点”。“我们也意识到真正的责任确实在于政府，” Mundel补充说，“我们相信他们会加快步伐，但速度不会很快。”