就这？20+的顶刊，用这些生信图就做到了？到底凭啥？

20分+的系统评价揭示MSI胰腺癌预后更佳

小伙伴们大家好，今天带给大家的是一篇20分+胰腺癌相关的系统评价，于2021年1月发表在《Gut》上，题目是“Comprehensive characterisation of pancreatic ductal adenocarcinoma with microsatellite instability: histology, molecular pathology and clinical implications”。让我们来学习如何把荟萃分析做出特色~感谢作者为我们提供了很好的学习典范！

期刊简介

研究成果

最近，在微卫星不稳定性（MSI）这种分子环境中，免疫治疗的成功而引起了人们的极大兴趣。胰腺导管腺癌（PDAC）中的MSI是一种报道频率可变的分子改变。MSI肿瘤的预后可能更好，通常对免疫治疗反应良好。

通过范文这一系统性回顾以及与现有数据库的对比分析，明确阐明了PDAC中MSI/dMMR的发病率非常低（1%–2%）。这种类型的分子改变与髓质和粘液/胶体组织学密切相关，研究结果强调了MSI/dMMR PDAC的遗传特征，分子亚群的绝大多数为KRAS和TP53野生型。该型分子改变出现于KRAS/TP53野生型分子背景中，具有更常见的JAK和KMT2基因突变，其与更长生存期的关联存在争议。由于MSI/dMMR的发病率非常低，并且基于该系统性综述，在PDAC常规诊断活动期间，仅在典型组织学情况下，MSI/dMMR应被确定为一线分析，并进行特定测试（IHC，然后仅在结果可疑的情况下进行基于MSI的PCR；在组织有限的情况下进行NGS）。

研究还发现了通常与MSI/dMMR PDAC相关的其他潜在驱动基因，包括JAK（JAK1和JAK3）和KMT2（KMT2C和KMT2D）。为精准肿瘤学寻找新的潜在靶点（例如，MSI/dMMR PDAC中描述的FGFR-POC1B融合或非MSI/dMMR PDAC中的其他靶点），MSI应被评估为二线作用，理想情况下使用NGS，以允许额外的同时分析，并可能提供更多的治疗选择。

最后，研究还分析了MSI/dMMR肿瘤免疫治疗反应率的潜在差异，并证实了PDAC的复杂生物学和临床性质。

数据来源 & 思路框架

本项研究的目的是开发能受益于个性化治疗PDAC的新分子靶点和亚组，为“精准肿瘤学”开辟新的前景。在识别和修复DNA复制和重组过程中，以及某些DNA损伤情况下，可能出现碱基的错误插入、缺失和错误结合，错配修复系统是这样一种机制。影响该机制的变更被定义为缺陷DNA错配修复（dMMR）。微卫星是在整个基因组中发现的由1-6个DNA碱基对组成的短而重复的序列。由于其重复性，其改变通常出现在dMMR的情况下，并被定义为MSI。微卫星不稳定性（MSI）或 dMMR诱导的肿瘤代表了一个具有新治疗机会的恶性肿瘤分子亚组。肿瘤通常累积数千个突变，并以超突变基因组为特征。临床上可以通过免疫组织化学（IHC）和分子检测进行检测，包括基于经典PCR的微卫星检测和新一代测序（NGS）。

数据精析

一、研究方法

纳入和排除标准

本项系统评价分析的纳入和排除标准研究符合以下标准。

纳入标准：

（1）人类胰腺癌的原始和完整研究；

（2）明确说明用于测试MSI/dMMR的方法；

（3）明确报告胰腺癌总病例数和MSI/dMMR胰腺癌病例数；

（4）以英语在同行评议杂志上发表。

排除标准：

（1）非胰腺器官癌；

（2）无浸润性癌（如导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN））；

（3）无MSI/dMMR分析数据；

（4）病例报告、摘要和体外或动物研究。

数据提取、综合和统计分析

数据提取：每篇文章均提取有关作者、发表年份、分析队列来源国、患者数量、MSI/dMMR肿瘤数量、MSI/dMMR肿瘤的组织学和分子数据、MSI/dMMR检测方法、Lynch综合征的存在和生存结果的信息。在表1中进行了报告和总结，然后由所有作者进行分析、解释和讨论。

本项系统评价为了评估未经选择的PDAC患者与dMMR / MSI患者之间组织学特征的差异，以及与dMMR/MSI患者的PDAC在其他分子特征方面的差异，还进行了进一步的结果验证。

结果验证：

① 采用Fisher精准检验将分析结果与一个大型已发表队列进行比较，特别报告家族性和散发性胰腺癌患者的组织学亚型。将SEER数据库中的患者作为另一个验证队列进行了比较。

② 使用Fisher精准检验将分析结果与TCGA发布的数据进行比较。

生存相关的回顾性分析

此外，作者还进一步评估生存率方面的差异，比较MSI/dMMR PDAC与非MSI/dMMR PDAeC的预后结果。最后，为了确定MSI/dMMR PDAC中是否存在任何潜在的特异性驱动基因，作者分析了MSI/dMMR肿瘤中基因驱动因素的现有文献，并使用线性比较对系统评价中所有可用的测序数据进行了回顾。

二、结果分析

评估MSI/dMMR的方法荟萃分析

综合来看，研究纳入的分析中使用了多种方法进行MSI/dMMR评估。然而，不同研究中采用的方法差别很大，即使是在同一类分析的情况下也是如此。事实上，描述了14种不同的PCR，只有6项研究（占所有基于PCR的研究的26%）使用标准化NCI/MSI PCR标记。

① IHC评价

对于IHC也观察到类似的情况，有四种不同类型的分析，只有七项研究（53.8%）使用标准化抗体。

② 基于测定方法的MSI/dMMR改变的患病率

单独使用NGS（68/6030，1.1%）或联合使用NGS（68/6030，1.1%）的研究的患病率低于使用PCR和/或IHC（150/2293，6.5%）的研究，达到统计显著值（Fisher精准检验；p<0.01）。

③ 组织病理学数据

需要分析的第一个方面是发生MSI/dMMR胰腺肿瘤的组织。根据胰腺肿瘤位置的报告数据，绝大多数MSI/dMMR PDAC（78%）发生在胰腺头部。MSI/dMMR肿瘤中肿瘤位置的患病率与家族性和散发性PDAC的参考队列以及SEER数据库在统计学上没有显著差异。

其次，关于MSI/dMMR肿瘤的组织学，在本系统评价的整个队列中典型的PDAC占67.9%，18.9%为髓质PDAC，11.3%为粘液/胶体PDAC，1.9%为印戒变体。在参考队列和SEER数据库中，PDAC的髓质和粘液/胶体变异的患病率高于家族性和散发性PDAC患者（p<0.01）。以上结果表明这些亚型在MSI/dMMR分子背景中更为典型。

作者还在文章中分别展示了MSI/dMMR髓质胰腺导管腺癌和MSI/dMMR黏液性/胶体性胰腺导管腺癌的典型IHC。

④ 分子亚型

肿瘤突变负荷：除MSI/dMMR状态外，一些研究还报告了分子数据。PDAC的绝大多数亚群是KRAS（22/33，66.6%）和TP53（14/21，66.6%）的野生型：与TCGA队列数据比较，这些值与典型PDAC分子图谱有统计学显著差异（p<0.01）。关于同样评估肿瘤突变负荷（TMB）的研究 85.7%的MSI/dMMR PDAC也显示出高TMB。一个大型PDAC队列（3594例）的NGS结果显示，在三个检测到的MSI/dMMR PDAC中，有一例含有可药物治疗的FGFR2-POC1B融合。

特异性驱动基因：关于MSI/dMMR PDAC中是否存在任何潜在的特异性驱动基因，结果发现属于JAK/STAT通路的基因与KMT2家族的基因存在双单音对应关系。事实上，这些被描述为在不同胰腺外部位的MSI/dMMR癌症中经常发生突变；对MSI/dMMR PDAC的所有分子数据的审查表明，JAK/STAT通路也参与了MSI/dMMR PDAC。其中一项研究报道了JAK3在该基因亚群中的较高突变率（3/5 MSI/dMMR病例与4/105微卫星稳定的PDAC相比，p<0.01；所有这些病例均为KRAS突变）。三份报告的MSI/dMMR PDAC中有两份含有JAK1突变（2/3 MSI/dMMR PDAC与0/608微卫星稳定的PDAC相比，p<0.01）。

此外，结果还发现影响KMT2家族的改变也与此有关，因为Singhi等人描述的3/3 MSI/dMMR病例含有KMT2突变（2例KMT2D和1例KMT2C突变；3/3 KMT2突变的MSI/dMMR PDAC与32/608 KMT2突变的微卫星稳定PDAC，p<0.01；MSI/dMMR和KMT2突变病例为KRAS野生型）。关于MSI/dMMR胰腺癌与Lynch综合征的关联，共有27例在这种遗传病的背景下报告。综合原始文献中的组织学数据（18例），9/18（50%）为常规组织学，而4/18（22.2%）为髓质，5/18为髓质(27. 7%)与所有非遗传性MSI/dMMR PDAC的患病率相比，这两个队列之间没有统计学上的显著差异。分析的最后一个重要方面是MSI/dMMR PDAC患者的生存率。

生存相关荟萃分析

最后，研究针对计算总生存率（OS）、疾病特异性生存率（DSS）以及“所有类型”生存率（ATS，将OS和无病生存率放在一起）的相对风险，以发现MSI/dMMR与PDAC预后之间的潜在关联，下方的补充图中展示了这一结果。风险比结果表明，PDAC中MSI/dMMR的生存率没有显著影响（OS:p=0.36；DSS:p=0.50；ATS:p=0.16）同时，强调结果的高度异质性（OS、DSS和ATS的I2分别为86%、88%和63%）以及数据太少（只有五份手稿）无法得出任何明确结论也很重要。

全文总结

本篇范文作者发现PDAC中的MSI非常罕见（约1%-2%的病例）。MSI PDAC与髓质和粘液/胶体组织学密切相关，通常为KRAS-TP53野生型。其中，JAK和KMT2基因突变在这种肿瘤类型中更为常见。目前，MSI PDAC的存活数据尚不清楚，但该项研究结果提示MSI能够作为具有典型组织学的PDAC第一线常规分析，如果组织有限，下一代测序（NGS））的一部分进行确定。总体研究结果表明对于常规PDAC，应使用NGS评估MSI，以分析所有潜在的治疗靶点。

好了，这篇20分+的荟萃分析就解读到这里了，后台回复“1126”获取范文一起学习吧，下期再见了，拜拜！

参考文献

[1] Luchini C, Brosens LAA, Wood LD, Chatterjee D, Shin JI, Sciammarella C, Fiadone G, Malleo G, Salvia R, Kryklyva V, Piredda ML, Cheng L, Lawlor RT, Adsay V, Scarpa A. Comprehensive characterisation of pancreatic ductal adenocarcinoma with microsatellite instability: histology, molecular pathology and clinical implications. Gut. 2021 Jan;70(1):148-156. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320726. Epub 2020 Apr 29. PMID: 32350089; PMCID: PMC7211065.

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