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30分+TCGA纯生信数据挖掘可能撼动经典PD1疗效预测指标
小伙伴们大家好，我是菠小萝。今天带给大家的是一篇套路，于2021年3月发表在《Ann Oncol》上，题目是“High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types”。感谢作者为我们提供了很好的学习典范！
针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）蛋白的免疫检查点阻断（ICB）的出现彻底改变了癌症治疗，为一部分癌症患者提供了强健、持久的反应。高肿瘤突变负荷（TMB-H）是一种主要的候选生物标记物，用于识别可能受益于ICB的癌症患者，其基本假设是增加突变蛋白的数量将产生抗原肽，从而增强免疫原性。
目前FDA批准派姆单抗用于治疗高TMB患者，无疑为很多患者的治疗提供了一个重要的选择；然而更为仔细地观察更广泛癌症类型患者机体中TMB的状态也是非常重要的，这或许能帮助建立在多种检测中协调TMB的方法，来使得临床医生能够更好地利用FDA的批准政策。高肿瘤突变负荷（TMB-H）被认为是免疫检查点阻断（ICB）反应的预测性生物标志物，这主要是由于肿瘤突变可能产生免疫原性新抗原。相关的生物标记物的效用尚未在泛癌症中得到充分证明。由此，作者通过来自TCGA数据库中10000多个肿瘤患者的数据，比较确定TMB的方法，并确定预测的新抗原负荷与CD8 T细胞之间的相关性。通过客观应答率（ORRs）和总生存率（OS）分析TMB与ICB治疗结果的相关性。
一、TMB-H能够作为通用ICB生物标志物
图1
在美国，大多数新的癌症病例是由CD8 T细胞浸润与新抗原负载无关的肿瘤类型引起的。因为TMB-H在癌症基因组图谱（TCGA）的31种癌症类型的10000多名患者的不同DNA测序分析方法中以癌症类型特异性的方式变化，由此作者首先证明了肿瘤的分类，证明了泛癌种的肿瘤类别。TMB-H的生物标记物是基于突变负荷增加将对应更多免疫原性新抗原的概念预测的。基于以上分析结果，作者发现和自己团队最近的研究结果想比证明，许多癌症类型在CD8 T细胞浸润和新抗原负荷之间并不表现出正相关。于是，作者进一步利用TCGA数据，根据CD8 T细胞浸润是否与新抗原负荷呈正相关，将癌症分为两类。
二、免疫细胞浸润与新抗原负荷的相关性
图2
作者试图进一步分析TMB-H是否与不同癌症类型对ICB的反应改善相关。于是，使用TMB-H的F1CDx阈值来统一外部数据集。由于TMB和新抗原载量已显示出强烈的相关性，作者假设TMB-H肿瘤在I类癌症类型中表现出改善的ICB应答率。图2A、B分别展示了KEYNOTE158试验中的子宫内膜癌及宫颈癌在TMB-H肿瘤中的应答率明显高于TMB-L肿瘤，后者显示出更好的应答率趋势。图2C 为TMB-H结直肠癌在合并的患者队列中显示出应答率增加的趋势。图2D-F 展示了TMB-H黑色素瘤在三分之二的独立队列中也表现出显著较高的ICB应答率，并且所有三个TMB-H黑色素瘤队列的应答率均显著高于20%。图2G-I及J-M分别为在三组接受ICB治疗的膀胱癌患者，和四组NSCLC腺癌患者中观察到类似的趋势。
图2N通过风险比总结了以上结果，在分析OS数据时发现TMB-H结直肠癌和黑色素瘤的预后显著改善，TMB-H NSCLC腺癌和膀胱癌的预后有改善趋势。最终得出结论，高肿瘤突变负荷（TMB-H）预测I类肿瘤中的免疫检查点阻断（ICB）反应，其中CD8 T细胞与新抗原负荷呈正相关。
三、TMB-H不能预测所有癌症类型对ICB的反应
接下来，作者试图评估TMB-H在CD8 T细胞水平与新抗原负荷无关的II类癌症中的预测能力。图3A反应了在KEYNOTE-158试验中，TMB-H的癌症患者表现出最低的应答率，与TMB-L肿瘤相比，有更差应答率的趋势。图3B 、C分别为在胃癌及HNSCC患者中，经ICB治疗的TMBH（16.7%）和TMB-L（16.2%）肿瘤的应答率无差异。并在新生成的内部队列中验证了这一趋势（图3D）。图3E-G展示了在鳞状肺癌和各种混合鳞状细胞癌患者中观察到类似结果。TMB-H透明细胞肾细胞癌（ccRCC）对于有间质瘤浸润淋巴细胞的TNBC患者，通常建议10%的患者联合使用抗PD-L1和紫杉醇。图3J反映了在TMB-H肿瘤患者中，与其他靶向治疗相比，接受ICB治疗的患者具有同等的应答率。图3K为在接受ICB治疗的前列腺癌患者中，尽管在整个队列中未观察到客观反应，但TMB-L肿瘤患者获得临床疗效的百分比（36.8%）略高于TMB-H肿瘤患者（25.0%）。
图3L为对ICB治疗的前列腺癌患者的OS分析，结果显示TMB-H肿瘤的预后比TMB-L肿瘤差。图3M- O中对ICB治疗的一组II类癌症的OS进一步分析发现高TMB的食管癌、鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤和ccRCC的预后更差。且使用ICB治疗的高TMB乳腺肿瘤及胶质瘤患者的预后比使用其他治疗方式的患者差。图3L-O中的数据并非来自随机试验，可能有其他潜在的混杂变量导致OS的显著差异。
由此，作者认为TMB-H不能预测II类癌症对ICB的反应，因为新抗原负荷与CD8 T细胞水平没有正相关。
四、高肿瘤突变负荷不能预测所有癌症类型的ICB应答率
尽管在每个个体队列中TMB和ICB反应之间的关系可能是信息性的，但由于样本量小，根据以上分析的24个队列中所有患者的应答率，只有Mariathasan等人38的膀胱癌队列检测到TMB-L和TMB-H肿瘤之间ICB应答率显著不同的能力超过80%。为了解决这个问题，作者汇集了来自I类癌症的所有队列，其中新抗原与CD8 T细胞水平呈正相关，而来自II类癌症的队列CD8 T细胞水平与新抗原水平不呈正相关的癌症类型，导致在两种癌症类型的TMB-H肿瘤中检测ICB应答率增加的能力超过99%。图4A反应了在新抗原水平与CD8 T细胞相关的I类癌症类型中，TMB-H肿瘤对ICB的应答率明显高于TMB-L肿瘤。相反，对于乳腺癌、前列腺癌和其他II类癌症，图4B 、C分别展示了CD8 T细胞浸润与新抗原负荷无关，且II类癌症也未能达到20%的ORR。图4D展示了对II类癌症的反应不明显。图4E所有队列的综合逻辑回归同样发现TMB作为一个连续变量与I类癌症的ICB反应显著相关，但与II类癌症无关。图4F 、G对ICB治疗后OS的分析表明，虽然TMB-H与I类癌症的预后改善相关，但在II类癌症中TMB-H肿瘤的OS比TMB-L肿瘤更差。总之，结果出乎意料的发现在II类癌症中，高TMB患者并不能表现出比低TMB患者更好的免疫治疗应答率，甚至在一些癌症中出现了应答率更低的趋势。综上所述，这些数据并不支持将TMB作为所有癌症类型ICB治疗的生物标志物。
最近FDA批准中所定义，在F1CDx分析基因背景下或作为连续变量处理时确定为10 mut/Mb。高肿瘤突变负荷（TMB-H）被认为是免疫检查点阻断（ICB）反应的预测性生物标志物，这主要是由于肿瘤突变可能产生免疫原性新抗原。相关的生物标记物的效用尚未在泛癌症中得到充分证明。
由此，作者通过来自TCGA数据库中10000多个肿瘤患者的数据，比较确定TMB的方法，并确定预测的新抗原负荷与CD8 T细胞之间的相关性。通过客观应答率（ORRs）和总生存率（OS）分析TMB与ICB治疗结果的相关性。
研究结果发现在CD8 T细胞水平与新抗原负荷呈正相关的癌症类型中，如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，TMB-H肿瘤表现出39.8%的ORR与ICB的比值[95%CI:34.9-44.8]，显著高于低TMB肿瘤中观察到的比值比（OR）=4.1，[95%CI 2.9-5.8]。
通过分析OS和将TMB视为一个连续变量，获得了等效结果。但尽管TMB的状态在预测多种癌症类型中患者对免疫检查点阻滞剂产生的反应上显示出了一定的价值，但这似乎并不能在所有癌症中通用。
最终的结果显示，TMB-H未能表现出胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和其他肿瘤类型患者ICB反应的预测准确性，因为缺乏广泛的ICB批准，因此最迫切需要一种生物标记物来优化患者选择。
总之，这些数据强烈要求在所有实体癌类型中使用TMB作为ICB治疗的预测性生物标志物时要谨慎。对于高TMB且似乎并不能增加免疫原性的癌症类型而言，因此还需要进行额外的前瞻性研究，来确定是否TMB的状态能作为一种有效的临床生物标志物以及其阈值。
好了，这篇30分+的TCGA数据库纯生信高分文献就解读到这里了
参考文献
[1] D.J. McGrail， P.G. Pilié， N.U. Rashid， et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Annals of Oncology， 2021；DOI：10.1016/j.annonc.2021.02.006
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撰文丨菠小萝
排版丨四金兄
主编丨小雪球
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