基石VS. 礼来，狭路相逢

曾经，RET阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者并没有批准的靶向药物，但在2020年，两款非小细胞肺癌RET抑制剂的先后上市，终于开启了NSCLC的精准治疗时代，也为这部分患者的治疗带来了一场变革。

在肺癌精准治疗领域，RET靶点的研发是一个巨大的突破。基石药业普拉替尼胶囊在中国的获批，标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市，可喜可贺。

中国首个RET抑制剂上市

2021年3月24日，NMPA官网显示，基石药业引进的RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）在中国上市，适应症为既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市，同时基石药业也迎来了首个商业化上市的产品。

Pralsetinib由致力于罕见病、癌症免疫疗法精准疗法开发的Blueprint Medicines公司原研，该品种于2020年9月4日在美国上市，商品名为Gavreto，用于治疗RET融合阳性NSCLC成人患者。罗氏7.75亿美元获得了Pralsetinib在美国和大中华区以外的其他地区的合作开发及商业化的独家权利，用于治疗NSCLC、各类甲状腺癌以及其他实体瘤患者。欧洲食品管理局受理了Pralsetinib的上市申请。

2018年6月，基石药业与BlueprintMedicines达成独家合作协议，获得了包括Pralsetinib在内三款药物在大中华地区的开发和推广权益。

▲图片来源于Blueprint Medicines官网

Pralsetinib是一种每日一次的口服RET靶向疗法，它能够特异性强力抑制驱动许多癌症类型的RET变异。对野生型RET的杀伤力提高了8~28倍。临床前研究数据显示，相比其他相关激酶诸如VEGFR2、FGFR2和JAK2，Gavreto能以更低的浓度抑制RET变异。此外，值得一提的是，RET的融合类型不影响疗效，先前是否接受PD-1/PD-L1不影响疗效，是否脑转移也不影响疗效。

普拉替尼胶囊在华的批准是基于一项关键性开放标签、多中心的全球性1/2期试验研究，结果显示，普拉替尼在经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性，患者的总体缓解率（ORR）为56%，且安全性及耐受性良好，未出现与普拉替尼相关的不良事件导致的终止治疗或死亡。

▲Pralsetinib全球1/2期关键性研究中中国患者的研究结果，图片来源于网络

近年来肺癌发病率在中国持续增长。中国在2018 年约有77万新增肺癌病例。同样在2018 年，中国约有69万肺癌导致的死亡病例。NSCLC占所有肺癌病例的80-85%，初诊NSCLC患者中约20%为早期，约25%为局部晚期，55%已发生远处转移。NSCLC患者5年生存率很低。

在2020 V5版非小细胞肺癌治疗指南中，在晚期非小细胞肺癌四大常规驱动基因EGFR、ALK、ROS1、BRAF检测的基础上，新增了MET基因14突变的检测和RET基因融合的检测，形成了六大必查基因。

RET基因融合或突变是最新发现的非小细胞肺癌驱动癌基因之一，大约1%～2%的NSCLC患者发生RET融合。在经靶向药物治疗后耐药的EGFR 突变型 NSCLC患者中，也可低频观察到RET融合。

▲癌细胞中野生型和重排RET蛋白的示意图结构，图片来源于参考资料3

普拉替尼胶囊的批准具有十分重要的意义，有望改变国内RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。

罗氏、礼来竞争RET赛道

2020年， RET阳性NSCLC患者迎来了首款靶向药物，截止现在全球有两款上市的RET抑制剂用于治疗NSCLC，均是国际制药大厂布局，这也侧面反映了RET这一赛道极大的潜力与前景。

Selpercatinib：首款RET抑制剂治疗NSCLC

2020年5月，FDA批准了礼来研发的RET抑制剂Selpercatinib胶囊（商品名：Retevmo）用于治疗RET基因融合阳性的非小细胞肺癌成人患者、RET基因突变的甲状腺髓样癌患者和RET基因融合阳性的甲状腺癌患者。该品种是FDA批准首款RET抑制剂用于治疗非小细胞肺癌，已经被NCCN指南规定为标准疗法。

▲Selpercatinib结构式

Selpercatinib最初由精准疗法公司Loxo Oncology开发，2019年初该公司被制药巨头礼来(Eli Lilly)斥巨资80亿美金收购。

Selpercatinib的批准是基于临床I/II期试验LIBRETTO-001的积极结果，105例接受过铂类化疗的RET融合阳性成人NSCLC患者，ORR为68%，中位应答持续时间（DOR）17.5个月，DOR超过6个月的患者比例为81%。另外，针对从未接受过治疗的39例RET融合阳性NSCLC患者，ORR为84％，DOR超过6个月的患者比例为58％。

▲Selpercatinib治疗RET融合非小细胞肺癌数据，图片来源于参考资料4

此外，该药物的耐受性非常好，药物相关毒性导致的停药率只有2%，其中最常见的是高血压和肝功能检测结果升高。

Selpercatinib于2017年5月进入临床试验，现在不到三年获得批准，代表了具有多种适应症肿瘤药物开发的最快时间。

2020年1月，礼来也在中国开始了Selpercatinib用于RET融合阳性的实体瘤、RET突变的MTC和其他存在RET激活的肿瘤的II期试验。《美柏医健》将持续关注后续报道。

Pralsetinib：后来居上

2020年9月4日， Blueprint Medicines公司的小分子RET抑制剂Pralsetinib（商品名：Gavreto）获美国FDA加速批准上市，用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂。

▲Pralsetinib结构式

获批的关键临床试验数据表明，在87例既往接受过含铂化疗的患者中，接受Gavreto治疗的患者的总缓解率（ORR）为57%，其中完全缓解率（CR）为5.7%。在27例不适合接受含铂化疗的初治患者中，ORR为70%，CR为11%。

特异性RET抑制剂Pralsetinib的批准标志着精准医疗的又一个里程碑，此次批准有可能改变RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。

目前，Pralsetinib在市场上的唯一的竞争对手就是Selpercatinib，后者成功上市率先打破了RET基因融合患者无药可用的僵局，此次Pralsetinib获批将进一步改写RET融合阳性非小细胞肺癌治疗的格局。BlueprintMedicines牵手罗氏和基石药业，与礼来在RET抑制剂领域分庭抗礼。

多靶点药物RXDX-105（在研）

RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。后该公司为罗氏收购。虽然该品种保留了VEGFR靶点，但其对VEGFR的抑制能力远远弱于RET。

▲RXDX-105结构式

据报道，一项关于RET融合阳性实体瘤患者的1期临床试验（NCT01877811）的数据显示其客观缓解率（ORR）为19％。

小结

随着医学的不断进步，在肺癌领域，靶向治疗研究十几年来一直如火如荼，目前治疗逐渐发展到“精准医学”的时代，针对RET融合突变，Pralsetinib等抑制剂的上市无疑是肺癌精准治疗领域的优异里程碑，新药可以为这部分患者带来切实的利益。罗氏、礼来的交锋，印证了大玩家对RET赛道未来发展的信心，无论如何，期待出现更多更有效、更安全的疗法惠及广大患者。

【参考文献】

1、Blueprint Medicines和基石官网

2、FDA官网

3、Giuseppe, Bronte, Paola, etal. Targeting RET-rearranged non-small-cell lungcancer: future prospects[J]. Lung Cancer, 2019.

4、Drilon A, Oxnard G, Wirth L, et al. PL02.08 Registrational Results ofLIBRETTO-001: A Phase 1/2 Trial of LOXO-292 in Patients with RETFusion-Positive Lung Cancers[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019,14(10):S6-S7.