根据美国FDA官网信息，当地时间2月3日，德国默克（MerckKGaA）旗下EMD Serono公司的口服MET抑制剂Tepmetko（tepotinib）批准上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
该品种首先于2020年3月在日本上市，用于治疗不可切除、METex14跳跃的晚期或复发性NSCLC患者。这是全球首个获批上市的口服MET抑制剂。历经数十年，MET靶点终于迎来春天。
▲Tepotinib结构式，来源于FDA官网label文件
Tepmetko在美批准的关键性临床试验是一项名为VISION的单臂、多中心、开放标签临床2期研究。总计152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了Tepmetko的单药治疗。他们不携带EGFR或ALK基因突变。
结果显示，Tepmetko在初治和经治患者中均达到43%的总缓解率。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95% CI，6.9-NE）和11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。
▲关键临床试验有效性数据，来源于FDA官网label文件
肺癌，世界上最常见的恶性肿瘤之一。2018年全球新诊断肺癌病例接近210万，死亡病例达176万。非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80-85%，初诊NSCLC患者中约20%为早期，约25%为局部晚期，55%已发生远处转移。NSCLC患者5年生存率很低。
历经数十年，随着分子生物学的发展，NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。最常见的治疗靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、KRAS、HER2、c-MET及RET等。
在2020 V5版NSCLC治疗指南中，在晚期NSCLC四大常规驱动基因EGFR，ALK，ROS1，BRAF检测的基础上，新增了MET基因14突变的检测和RET基因融合的检测，形成了六大必查基因。
MET是NSCLC比较常见的突变，外显子14跳跃突变检出率达3-4%。MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，过度激活会导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮—间充质转化（EMT）等。
▲c-MET信号通路，图片来源于参考资料3
Teotinib，作为全球首个获批上市的口服MET抑制剂，真正让它具备了重大意义的是，MET突变本身的特质——它是肺癌患者EGFR继发耐药突变之一。
对于EGFR突变而言，医生和患者都知道，当一代药物耐药后，50%的患者会产生T790M继发突变，可以继续服用第三代EGFR靶向药进行治疗。那么问题来了，剩下的50%患者怎么办呢？在所有的继发突变中，MET占据了非常重要的位置。MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因。在第一代/二代EGFR抑制剂耐药后，约有10%-20%的患者会出现MET扩增；而奥希替尼用于一线或二线治疗耐药后都有15%-19%的患者出现MET扩增。对于这部分患者来说，Teotinib成了一剂良药。这便是Teotinib划时代的意义所在。
国际上目前共有两款药物走在前列，分别是德国默克公司的Tepmetko（tepotinib）、诺华的Tabrecta（capmatinib）。
去年5月，诺华的MET抑制剂Capmatinib，是FDA批准的首款MET外显子14跳跃突变转移性NSCLC特异性靶向疗法。根据2020年V5版NSCLC治疗指南，对于MET14突变患者，NCCN优先推荐今年FDA批准的Capmatinib。
在中国，虽然尚无靶向MET异常相关适应症的药物获批，但也有在研药物在开发中，例如和黄的Volitinib只差临门一脚。
首个国产MET抑制剂Volitinib(沃利替尼)疾病控制率高达95.1%，数据惊艳亮相2020ASCO。目前该品种得到了中国NMPA的受理，期待中。
MET已经成为当下癌症领域的热门研究靶点之一，MET抑制剂的批准对于医药研发工作者及NSCLC患者来说，具有划时代的意义。Teotinib目前已在日本和美国上市，期待下一站是中国。另外，沃利替尼，首款国产创新型MET抑制剂，已表现出非常大的潜力和优势。这款药物如果成功上市，将极大改善这类肺癌患者的预后，对于目前无药可用的国内患者来说，意义非凡。
参考资料
1. FDA官网
2.EMDSerono官网
3.Puccini,A.,et al. (2019). Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer. DrugSafety. doi:10.1007/s40264-018-0780-x 
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