TG Therapeutics近日宣布，美国FDA已加速批准Ukoniq（umbralisib）上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Ukoniq是首款获批口服磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和酪蛋白激酶1ε（CK-1ε）双效抑制剂。

TG Therapeutics公司开发的umbralisib是一款新一代PI3Kδ抑制剂。它对PI3Kδ的特异性优于其它PI3Kδ抑制剂，不会对PI3γ产生抑制。而且它能够通过抑制名为CK1-ε的蛋白，防止扰乱调节性T细胞的功能，从而提高药物的耐受性。它曾获得FDA的突破性疗法认定，治疗边缘区淋巴瘤患者。
Umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。
▲Ukoniq产品图，来源于TG官网
Ukoniq的批准是基于一项关键性开放标签2b期临床试验UNITY-NHL。在边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，Ukoniq达到49%的客观缓解率（ORR），包括16%的完全缓解率，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，Ukoniq达到43%的ORR，中位DOR为11.1个月。
常见的不良反应有肌酐升高、腹泻——结肠炎、疲劳等。
▲Ukoniq关键性临床试验主要疗效数据，来源于参考资料2
淋巴瘤是最常见的一种血液瘤，会导致淋巴细胞不受控制地生长繁殖。约90%的淋巴瘤被归类为非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
边缘区淋巴瘤是一组生长缓慢的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。它是第三常见的B细胞NHL，约占所有NHL病例的8%。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有NHL病例的20%。
TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病患者开发创新疗法的生物制药公司。除了umbralisib之外，TG公司也正在开发一款单抗药物ublituximab，这是一种糖工程化嵌合IgG1单克隆抗体，靶向CD20，目前处于3期临床开发，评估治疗癌症慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）等适应症。此外，TG公司还有多款资产进入了1期临床，包括PD-L1单抗TG-1501、BTK抑制剂TG-1701等。
▲TG Therapeutics公司产品线，来源于TG官网
PI3K是一种胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化，是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 类。Ⅰ型分为IA型和IB型， IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3个亚型；IB型即为PI3Kγ 亚型。
▲Pan-PI3K抑制剂，不完全统计，图片来源于分子设计
目前，已有许多PI3K抑制剂批准上市或进入临床研究。泛PI3K抑制剂，如buparlisib、pictilisb(GDC-0941)、copanlisib等，泛PI3K抑制剂可以作用于所有I型的PI3K亚型，因此副作用与毒性较大，使得它们的临床进展缓慢。选择性作用于某个PI3K亚型的抑制剂具有更小的毒副作用，已有部分选择性PI3K抑制剂获批上市。
Alpelisib是FDA批准的第一个PI3Kα抑制剂用于乳腺癌治疗，当Alpelisib靶向PI3Kα时，观察到此药可以有效地降低特定突变组合的信号强度。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物，但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性。主要原因是该药物和以前开发的药物一样，都是ATP竞争性的，而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同，当给药浓度增加，不可避免地对其它亚型产生抑制作用。因此降低副作用，对PI3K抑制剂的开发与癌症治疗具有重要意义。
参考资料：
1、TG Therapeutics官网
2、TG Therapeutics Announces FDA Accelerated Approvalof UKONIQ™ (umbralisib)，from https://ir.tgtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tg-therapeutics-announces-fda-accelerated-approval-ukoniqtm
3、《PI3K抑制剂综述和新的开发策略》，药时代，2020.6.27
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