厉害了！疾病和药物基因哪里找？这个数据库是你的课题思路之源！也太太太太太太实用了吧！

CTD: 建立“基因-药物-疾病”网络关系

嗨，小伙伴们大家好！酸菜校长在36策第5策“引药生变”中有详细介绍药物作为主变量的研究套路。

何谓“引药生变”？字面意思理解便是，引入合适的药物作为主变量，可让课题设计变化无穷妙处。古人云：《易》穷则变，变则通，通则久。往往有无穷变化，便意味着无限可能，由此产生无限机遇。

有时候当我们夙兴夜寐、兀兀穷年、焚膏继晷、夜以继日、不分昼夜、通宵达旦做课题，皓首穷经、殚精竭虑、冥思苦想、煞费苦心、绞尽脑汁而终不可得时，不放换个思路去找找是否有适合的药物可以引入研究设计。神农百草浩如烟海，化学物质宛若星河，掌握方法，去挖掘如此宝藏，难道不值得你心动么？！学会引药生变，何愁“自天佑之，吉无不利”

呵！闲话少叙，新的一周给大家带来基因、药物与疾病网络关系数据库CTD，带你掌握引药生变的技巧，一起来康康吧~！

数据库概览

CTD数据库（Comparative Toxicogenomics Database）整合大量化学物质、基因、功能表型和疾病之间相互作用数据，为疾病相关环境暴露因素及药物潜在作用机制研究提供极大便利，自于2004年发布以来一直是广受好评。该数据库目前更新至2021年版本，总计超过4664万上述相互作用数据，包括超过230万种化学物质、46689个基因、4340个表型和7212种疾病信息。

进入数据库主页（https://ctdbase.org/），可见CTD数据库6大用途：

①查询和疾病相关的基因；

②查询和疾病相关的化学物质；

③查询与基因或蛋白相互作用的化学物质；

④查询与化学物质相互作用的基因或蛋白；

⑤查询基因/蛋白与化学物质相互作用参考文献；

⑥查询化学物质相关GO功能条目。

主页右侧栏，上半部分为快速检索框，下拉菜单可以选择需要检索的信息类型；下半部分为数据库分别在化学物质、疾病和基因方面的数据更新信息。

数据库主页面功能菜单栏：Home下拉可见该数据各种介绍；Search下拉为数据库各种检索功能模块；Analysis下拉为数据库各种分析功能模块；Download菜单提供数据库数据下载链接；Help下拉有常见问题和数据库使用指南。Home和Help菜单，感兴趣的小伙伴可以自行浏览，Search、Analysis和Download三大核心功能板块，接下来将给大家做详细介绍和操作演示。

数据库功能及操作演示

检索模块：Search

首先点击All Search可见该数据库各个检索子模块的具体功能。Chemicals化学物质检索子模块，可以访问物质结构、毒理学数据，以及与之相关的基因、GO条目、疾病、通路和参考文献信息。Diseases疾病检索子模块，可以浏览人类疾病相关的化学物质、基因通路和参考文献。Genes基因检索子模块，可以关键词Gene symbol、Accession ID、物种、化学物质、相互作用类型、疾病或GO注释条目进行检索，获得相关基因/蛋白质信息。Chemical–Gene Interactions化学物质与基因相互作用检索子模块，基于文献检索跨物种的化学物质与基因/蛋白质相互作用信息。Chemical–Phenotype Interactions化学物质与表型相关检索子模块，基于文献检索跨物种的化学物质与表型相关信息。

References参考文献检索子模块，按基因、物种、化学物质，化学物质与基因相互作用类型、疾病、引用信息或Accession ID检索参考文献。Gene Ontology (GO)和Pathway检索子模块，浏览带有功能注释的基因和疾病相关性信息。Organisms按照物种查询基因表达信息。Exposure Studies Query和Exposure Details Query子模块，可以关键词如化学物质、基因、疾病、表型、受体描述、国家/地区，作者和/或标题/摘要等检索与暴露事件相关的研究和声明。Batch Query提供批量检索功能。

应用一

检索与已知化学物质有关的基因/蛋白、疾病、表型和GO/pathway信息

点击Chemicals进入检索页面，可以按照化学物质分类进行逐级浏览，或在左上角检索感兴趣的物质。与该化学物质相关的基因、疾病、参考文献和表型都有不同的符号标志，页面下方有注释。

以二甲基亚砜（DMSO）为例，检索框输入DMSO后点击Search，结果页面显示该数据库中DMSO及其衍生物，点击目标Dimethyl sulfoxide查看详情。

首先，Basic是DMSO基本描述，CAS命名及别名、CAS注册号、定义范围、化学结构式、Top交互基因、主题词ID和其他化合物数据库扩展链接，页面下拉是数据库收录的DMSO衍生物列表。

其次，Gene Interactions和Gene展示与DMSO相互作用的基因和交互关系，Gene列表可根据交互关系数据进行排序，点击数字可查看全部交互关系。页面最底部可下载全部结果列表。

Disease展示与DMSO相关的疾病，可根据Disease category（疾病类型）和Association type（Curated或Inferred）对结果进行过滤，列表展示结果证据等级、交互网络、预测评分和参考文献，并提供富集分析功能。Enrichment Analysis可分别进行疾病、GO和通路富集分析。

Phenotypes展示与DMSO相关的表型，列表展示交互关系、交互网络、物种和参考文献信息。

Comps展示与DMSO交互基因类似的化学物质，可以根据基因上调或下调，或与基因交互类型，对结果进行过滤。网站对上述结果Top10进行通路富集，点击Visualize查看可视化结果。

接下来是GO、Pathway富集分析结果。

该结果无DMSO相关环境暴露因素研究，以谷胱甘肽为例，Exposure Studies/Exposure Details信息如下。

应用二

检索与基因/蛋白有关的化学物质、疾病、表型和GO/pathway信息

点击Gene进入检索页面，可以在左上角检索感兴趣的基因/蛋白，或设置与化学物质互作关系、基因或蛋白或mRNA、疾病以及Pathway/GO等检索条件进行精确检索。

以SOX2为例，检索框输入SOX2，点击Search，检索结果中选择SOX2，点击进入查看详情，与前文类似，不再赘述。

应用三

检索与疾病有关的基因/蛋白、化学物质、表型和GO/pathway信息

点击Disease进入检索页面，可以按照疾病分类进行逐级浏览，或在左上角检索感兴趣的疾病。以高血压为例，左上角检索框输入Hypertension，点击Search，结果展示各种原发或继发高血压类型。点击感兴趣的条目进入详情页面，与前述类似。

应用四

检索药物与基因/蛋白互作关系

点击Chemical–Gene Interaction Query进入检索页面，与Gene检索模块类似。以检索丁酸（butyric acid）与MAPK1互作关系为例：Chemical字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入butyric acid，点击列表中butyric acid前面Use；Chemical–gene interaction字段选择ANY；Gene字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入MAPK，点击列表中MAPK1前面Use；点击Search得到检索结果。

得到3条文献支持结果：乙酸促进MAPK1蛋白磷酸化水平；乙酸与1'-acetoxychavicol acetate协同促进MAPK1蛋白磷酸化水平；乙酸促进MAPK1蛋白磷酸化水平被Acetylcysteine所抑制。上述结果均可查看参考文献。

应用五

检索药物与表型相关关系

点击Chemical–Phenotype Interaction Query进入检索页面，以检索丁酸（butyric acid）与凋亡表型关系为例：同前法，Chemical字段选择butyric acid；Phenotype字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入apoptotic process，点击前面Use；点击Search得到检索结果。

结果可见丁酸促进肝脏、肿瘤、皮肤和U937细胞系的细胞凋亡过程。列表展示物种、相关基因网络和参考文献信息。

应用六

检索药物与某GO条目或Pathway基因集的相关关系

点击Gene进入检索页面，以丁酸（butyric acid）与MAPK通路为例：同前法，Chemical字段选择butyric acid；GO或Pathway字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入MAPK，点击前面Use；点击Search得到检索结果。

应用七

检索药物相关文献

点击Reference进入检索页面，检索条件设置与前文类似，输入化学物质后，可以限定与基因互作方式、基因、疾病、表型和物种，可以限定作者、标题和摘要等条件，进行精确检索。此处不再赘述。

检索模块其他功能与前文所述大同小异，感兴趣的小伙伴们可以自行摸索，此处不再一一赘述啦~！

分析模块：Analyze

首先点击All Tools可见该数据库各个分析子模块的具体功能。Batch Query，批量查询并下载一组化学物质、疾病、基因、GO条目/Pathway之间相关联的数据；Set Analyzer，基于化学物质列表或基因列表进行疾病分析、GO/Pathway富集分析和基因互作分析；My Gene Venn，将基因列表与最多两种化学物质或疾病相关基因进行比较。My Venn，查看自定义数据与CTD数据库化学物质、疾病、基因、GO条目/Pathway或任何其他数据列表之间的关系。Venn Viewer，比较最多三种化学物质、疾病或基因的关联数据集。

应用一

对已有基因/化学物质列表进行疾病关联、GO/Pathway分析

点击Set Analyzer进入功能模块，输入类型选择Genes，输入上述1-应用六中丁酸（butyric acid）与MAPK通路交互的基因集，以选择Enrich Pathway为例，其他参数默认，点击Submit得到结果。结果显示富集程度最高的即为MAPK信号通路。

输入类型选择Chemicals，输入乙酸、丙酸、丁酸，以选择Enrich Pathway为例，其他参数默认，点击Submit得到结果。结果显示富集到MAPK信号通路。

应用二

对已有基因列表与某药物相关基因集进行共表达分析

点击Set Analyzer进入功能模块，输入上述1-应用六中丁酸（butyric acid）与MAPK通路交互的基因集，再输入乙酸（acetic acid）和丙酸（propionic acid），点击Submit得到分析结果。可见乙酸、丙酸和丁酸对MAPK共有的相关基因有3个，分别是CASP3、IL1B和TNF。

应用三

对多个化学物质、基因列表、疾病、GO/Pathway或其他类型数据进行共性分析

按照1-应用六中方法，分别获得乙酸（acetic acid）、丙酸（propionic acid）和丁酸（butyric acid）与MAPK通路交互的基因集。

点击MyVenn进入功能模块，输入类型选择Gene，分别输入上述3个基因集，点击Submit得到分析结果。可见乙酸、丙酸和丁酸与MAPK共有的相关基因有3个，与前文结果一致。

应用四

对多个化学物质相互作用的基因，或相关疾病、表型和GO/Pathway，或其他类型数据进行网络分析

点击Batch Query进入功能模块，输入类型选择Chemicals，分别输入乙酸（acetic acid）、丙酸（propionic acid）和丁酸（butyric acid），以选择Phenotype associations为例，其他参数默认，点击Download得到分析结果。

Excel打开上述文件，数据筛选功能选择人类，然后按照下面数据格式准备文件，其中node1为乙酸、丙酸和丁酸，node2为相关表型。

将上述文件导入Cytoscape软件绘制网络图如下，结果可见三种物质相关的表型中共有的只有一个，即short-chain fatty acid metabolic process。

下载模块：Download

点击Download进入下载页面，可以根据目录下载感兴趣数据集；或点击Batch Query，同上述2-应用四方法下载感兴趣数据集。

文献应用案例

文献案例：PMID: 33767726，IF=3.258分

本文综合GEO和TCGA数据库中肝癌数据集，基于R包（limma和edgeR）表达差异分析获得763个DEGs，其中247个上调和516个下调。然后利用STRING数据库建立PPI网络，利用MCC、MNC和DMNC三种Cytoscape插件筛选TOP10的Hub基因，取交集获得8个基因。进一步在HPA、Oncomine和GEPIA数据库验证其表达差异，以及预后相关性分析。最后，在CTD数据库分析8个基因与化疗药物相关性，结果展示在Figure8（如下图，截取部分）。

Figure8单图复现如下

以Figure8 E为例演示。进入CTD数据库，点击Chemical–Gene Interaction Query进入检索页面，Chemical字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入Topotecan；Chemical–gene interaction字段选择ANY；Gene字段选择equals精确检索，点击Select在弹出窗口输入CDC20；点击Search得到检索结果。可见Topotecan抑制CDC20 mRNA表达水平，相关支持文献1篇。同样方法获得其他化疗药与CDC20调控关系如下。

根据上述数据，按照数据文件格式构建文件，导入Cytoscape软件绘制网络图如下，即原文Figure8 E图，大同小异。

以上就是CTD数据库的全部内容，开发并维护数据库不易，小伙伴们使用时别忘记引用以下参考文献！

Davis AP, Grondin CJ, Johnson RJ, et al. Comparative Toxicogenomics Database (CTD): update 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1138-D1143. doi:10.1093/nar/gkaa891