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前言：
疾病的预后因素研究，是临床科研的主要方向之一。
我们继续针对威尔康奈尔医学院一项“如何确认疾病预后因素，及其干预”在研课题及其对应论文进行解读。
本期解读的论文题目是“Liver Fibrosis Indices and Outcomes after Primary Intracerebral Hemorrhage（原发性脑出血预后相关的肝纤维化指标）”，于2020年发表在Stroke杂志（影响因子：7.190分）。
这篇论文其实是研究团队第7篇论文的最直接延续，是疾病预后指标的相关性研究。
关于第7篇论文，
见：【模板】名校医生也灌水，只因这个模板太好用。病前基础疾病、与疾病预后相关的论文，这么写
本主题之前的9篇系列推文可以在文末找到。
如果您需要专家帮自己完成本文中的统计方法处理，可以与本文编辑联系。
肝纤维化与脑出血预后
肝硬化与中风风险增加有关，尤其是出血性中风，且先前已经证明肝硬化与脑出血（ICH）后的住院死亡率有关，虽然强调了晚期肝病与卒中预后不良之间的可能联系，但这些发现是否也适用于亚临床肝病尚不清楚。
肝纤维化是慢性肝病的临床无症状表现，也是肝硬化的组织学前兆，肝纤维化是慢性肝病患者心血管死亡率的一个关键预测因子，也与缺血性中风风险和脑微出血有关，但是关于肝纤维化对脑出血患者的影响还缺乏数据。
课题的设计和主要结果
我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。
1，课题设计
这项研究的设计非常非常简单，如下面的流程图所示。
归纳本研究的主要研究方法如下：
1）受试者纳入标准：
作者使用VISTA-ICH数据进行了一项回顾性队列研究。
患者包含在症状出现后6小时内出现原发性脑出血的成人患者，排除了肝脏生化、基线成像或重要临床协变量（如ICH严重程度）数据缺失的患者。
所有患者均在72小时和90天时进行了计算机断层扫描（CT）和mRS评估。
为了尽可能减少酒精使用和肝功能异常竞争原因引起的潜在混淆，排除了自报酒精使用和选择药物（丙戊酸钠、胺碘酮、甲氨蝶呤和三苯氧胺）使用的患者。
2）检测和评估：
首先，作者计算了每位受试者入院时的三项无创性肝纤维化指数：天冬氨酸转氨酶血小板比率指数（APRI）、纤维化-4（FIB-4）评分和非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）（这三项指标均被证实对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化的无创检测具有良好的准确性）。需要注意的是，VISTA-ICH中没有肝脏影像学数据。
人口统计学和临床资料主要包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟以及抗血小板和抗凝药物的使用。
入院格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分，美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）评分，以及在预先指定的时间点的收缩压。
获得的实验室数据包括血小板计数、凝血参数（国际标准化比率和部分凝血活酶时间）和几种肝脏化学成分（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、白蛋白和总胆红素）。
基线放射学数据包括入院血肿体积、位置（叶、深部和幕下）和脑室内出血（有或无）。
主要结局：入院血肿体积和血肿扩大；
次要结局：是90天时的全因死亡率，90天时死亡或严重残疾。
有没有发现，这些指标都是临床常规检查。
3）统计分析：
统计分析一直都是临床科研论文的关键和亮点。所以这部分需要仔细解读。
分类变量采用Pearson卡方检验；
根据分布的正态性，对连续变量采用Student's t检验或Wilcoxon秩和检验。
将纤维化指数进行对数变换以最小化偏度，并将其作为连续变量处理。
使用多元逻辑回归模型来评估每个纤维化指数和二元结果之间的关系。
预先选择已知的血肿扩大预测因子和临床结果作为协变量，这些协变量包括年龄、性别、血肿位置、脑室内出血的存在、GCS评分、抗凝剂的使用以及从症状出现到基线CT扫描的时间。
使用多元线性回归来建立纤维化指数和入院血肿量之间的关系模型，这两者都是对数转换的。
协变量包括年龄、性别、血肿部位、抗血小板使用和国际标准化比率，因为这些变量以前已被证明是大量脑出血患者基线血肿量的独立预测因子。
随后，识别并从模型中移除6个由方差膨胀因子>4定义的共线协变量。
此外，作者还进行了排除血小板减少症患者（定义为血小板计数<150000/毫升）的敏感性分析。
必不可少描述：针对人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。
2，主要结果
逻辑论证，是论文的灵魂。我们看本论文是如何一步步筛选出可能的预后指标，并如何做了验证。
首先，作者从VISTA-ICH数据集中的591名患者中筛选出432名符合研究条件的患者（图1）。
图1. 受试者筛选示意图
紧接着，作者对这些受试者进行临床资料分析（表1），根据FIB-4评分对基线特征进行分层，以说明基线特征与纤维化指数之间的差异。
表1. 由FIB-4评分四分位数分层的脑出血患者特征
图2. 肝纤维化指标的计算方法
接下来，作者检测了三种纤维化指标与血肿变化的相关性。经年龄、性别、血肿部位、抗血小板使用等调整后的多元线性回归模型显示血肿扩大与APRI和FIB-4相关，但与NFS无关（表2）。
那么，这三种纤维化指标与血肿扩张有无关系呢？
在受试者群体当中，145例（34%）患者存在血肿扩大。经年龄、性别、入院GCS、血肿位置、脑室内出血、抗凝剂使用以及从症状出现到基线CT扫描的时间调整后的多元逻辑回归模型显示血肿扩张与APRI和FIB-4相关，仍与NFS无关。
表2. ICH后肝纤维化指标与入院血肿量，血肿扩大和结局之间的关系
随后，作者将三种纤维化指数与临床结局相关性进行分析。
90天时，有75例患者（17%）死亡，220例（51%）患者的改良Rankin量表评分为4分或更高。经年龄、性别、血肿部位、脑室内出血、入院GCS和抗凝剂使用校正的多元逻辑回归模型显示，90天死亡率与APRI和FIB-4相关，但与NFS无关（表2）。
最后，在排除血小板减少症患者的敏感性分析中，APRI和FIB-4纤维化指数仍然与入院血肿体积和血肿扩大有关（表3）。
虽然作用方向与APRI和FIB-4与全因死亡率之间关系的初步分析一致，但作用大小和统计显著性减弱（表3）。此外，未发现与90天死亡或严重残疾相关，并且NFS纤维化指标与任何相关结果无关，与初步分析结果一致。
表3. 排除血小板减少症患者后，肝纤维化指标与入院后血肿量，血肿扩大和ICH结果之间的关联
Hanson解读
鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们最近在通过分享经典科研项目，学习卓越的课题设计和论文撰写思路，包括课题摘要和课题对应的文章。
这系列推文收录在“课题设计和基金申请”专题中。
之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：
  • 纯临床课题；
  • 回顾性研究；
  • 所用数据均是临床常规诊治结果；
  • 通过精巧的课题设计和统计分析，获得创新性结果；
  • 观察了预后相关指标这个临床最常做的课题；
  • 论文发表在专业顶刊。
这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个临床科研课题的一个组成部分。
1. 简单总结本研究的主要结论
  • 这项研究表明，在脑出血患者中，尽管标准肝化学和凝血参数基本正常，但两项肝纤维化指标与入院血肿量、血肿扩大和90天死亡率相关。
  • 有必要进一步研究亚临床肝病对ICH预后的影响。
  • 这项工作可能揭示新的止血靶点，并有助于确定有血肿扩大风险和预后不良的患者，这些患者可能将受益于靶向止血治疗。
2. 研究优势：
第一点，选题优势。
在这项研究之前，验证的肝纤维化指数与ICH特征和预后之间的关系以前还没有被研究过。先前的研究仅提出不确定的观点即个体肝酶试验的严重紊乱与较高的血肿体积和血肿扩大有关。相比之下，这项研究提出了新的发现，肝纤维化可能反映了出血增加的倾向。
第二点，这项研究使用了一个有严格纳入标准的ICH队列，这些标准比如，预先规定的放射学测量时间点，标准化结果评估的可用性，以及排除明显肝病和凝血障碍患者的相对同质临床试验人群分析等。
3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？
选重要而未解决的问题、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。
对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在3个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 
这些局限性也是其他研究者的切入点。
1）将ICH严重程度较低的患者纳入临床试验可能会限制结果的普遍性；
2）研究人群平均体重指数较高，肝纤维化本身在多大程度上与本研究的发现有关，而不是与肥胖有关的附带现象，需要进一步研究；
3）病毒性肝炎血清学不可用，自我报告的饮酒情况可能不准确。
4. 科研启发
我们前面发布的脑出血系列第七篇推送，是“肝纤维化与原发性脑出血继发性损伤 -- PHE增加的相关性研究”，这篇文章发表在Neurocritical Care杂志，影响因子为2.720分。而这篇文章同样是研究肝纤维化对脑出血的影响却发表在了Stroke杂志，影响因子为7.190分。
非常有意思的现象，我们可以大致看一下这两篇文章的异同。
除了前面说的研究主题类似之外，两篇文章选择的数据库也是一样的，都是VISTA-ICH数据集，且都是回顾性队列研究。
但我们仔细对比研究方法，可以发现不同点：
前一篇文章在进行肝纤维化与血肿周围水肿的相关性时，选择的肝纤维化指标只有FIB-4评分，而这篇文章选择了三种，数据更具备可靠性。
此外，还有研究结论和临床价值上的差别，上一篇文章没有证明出两者的相关性。而这篇文章中选取的三个纤维化指标中有两个都有明确相关性，且在进行敏感性分析之后结果保持一致，这一结论可能有助于确定有血肿扩大风险和预后不良的患者，且这些患者可能将受益于靶向止血，所以从临床价值的角度，后面这篇文章似乎稍占上风。
这篇论文也给我们更多选题的启发：
1，利用指标。作者所用的三个指标，其实可以用于任何出血/血栓性疾病的相关性研究。甚至如果在肝纤维化指标有了其他更新进展，用这个指标则又会形成一篇创新性研究的文章。
2，针对入组患者。作者在局限性中，特别写了没有入组肝炎患者。而中国有很高比例的乙肝患者，这些患者的脑出血/脑血栓预后相关性研究值得做。
除此之外，还有更多非酒精性肝硬化患者，在临床分期中也不断有新的进展。利用这些最新亚组进行的分析，也是极具创新性的研究。

好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也欢迎点赞转发。
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编辑：Henry，微信号：Healsan；作者：Dr. Qi；点评：Mark。
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心率变异性作为蛛网膜下腔出血后神经心源性损伤的生物标志物
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