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前言：
鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们继续通过分享经典科研，分享课题设计，这系列推文收录在“课题设计和基金申请”专题中。
本次我们继续以康奈尔大学的一项基金为例进行解读，主题为“疾病预后因素验证及其干预”。
这个专题之前的系列推文可以在文末找到。
相信您在经过系统学习之后，很快会针对自己的研究选定立题和开始探索。
脑出血（ICH）后脑灌注压
（脑出血后的脑灌注压。图源：AJNR, 2016: 244）
急性脑血管病，不管是脑出血（Spontaneous intracerebral hemorrhage, ICH）还是脑梗死，都要”适度降压“或者“调整血压”。目的是为了维护血肿周围或者缺血半暗带区的脑血流量。
脑血肿周围水肿区（Perihematomaledema, PHE）是潜在的治疗关键区域。在头颅CT上表现为血肿周围低密度，是公认的继发性脑损伤的神经影像学生物标志物，并已被用作针对水肿形成的临床试验的终点。最近的研究表明，PHE扩展率（PHER）是与继发性脑损伤相关的潜在病理生理变化的准确生物标志物，并且与不良预后相关。
既往研究表明，PHE扩张与功能结果之间的关联因部位而异，其中深部小出血的关联性最强。
然而，目前尚不清楚旨在限制原发性损伤的干预措施，包括强化降压（blood pressure, BP）是否与深部ICH的PHER降低有关，而且，特定的深部位置（丘脑与基底节）是否改变了这些相关性。
我们今天接受的这项研究，就是针对脑出血后降压问题做了临床试验。
课题的设计和主要结果
我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。
1，课题设计
这项研究的设计非常简单，如下面的流程图所示。
作为临床研究，课题组确定了PICOS：
  • P：脑出血患者；
  • I：强化降压治疗；
  • C：非强化降压治疗；
  • O：24小时时脑血肿周围水肿扩展率（PHER）；
  • S：试验性研究。
归纳本研究的主要研究方法如下：
1）受试者纳入标准：随机、多中心、双群、开放性试验的ATACH-2研究要求，随机选择1000名原发性脑出血小于60毫升且收缩压（SBP）升高（>180毫米汞柱）的患者；
在发病后4.5小时内表现为强化治疗（在2小时内目标SBP 110–139毫米汞柱）或标准治疗（在2小时内目标SBP 140–179毫米汞柱）。
2）对受试者完成神经影像学与PHE测定；
3）对临床结局进行评估分析（主要观察指标为PHER）；
图1. 受试者纳入流程
4）统计分析：
详细而严谨的统计分析是临床研究的特点和亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。
所以这边我们做相对详细的描述，并特别由医学统计专家做了解释。
Fisher精确检验-双尾、Kruskal–Wallis或非配对t检验评估不同位置（丘脑与基底节）的基线和影像学特征的未调整差异；
变量的正态性通过目视检查直方图图进行评估，并使用Shapiro-Wilk检验确认非正态分布；
线性回归来评估强化降血压与PHER之间的关系；
logistic回归来评估PHER与功能结果之间的关系；
交互作用分析来检验特定的深部位置，基底节和丘脑，是否改变了这些关联）。
特别需要说明的是，设计人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。
2，主要结果
1）受试者的人口统计学特征
首先，作者对急性脑出血降压治疗-2（ATACH-2）试验做了描述（图1）    
2）然后，作者分析了不同治疗组间（标准治疗和强化治疗）受试者基线人口统计学和临床特征（表1）。
通常是临床研究的第一个表。
表1. 不同治疗组间受试者基线人口统计学和临床特征
3）同时，作者分析了不同治疗组间受试者的神经影像学特征（表2）。
表2. 不同治疗组间受试者的神经影像学特征
4）基于先前报道的PHER与功能结果之间的关联因部位而异，作者随即分析了不同脑区的强化降压和PHER之间的关系（表3）。
表3. 按脑区划分的强化降压和PHER之间的关系
5）接下来，作者按临床结局完成对受试者的人口统计学、临床和影像学特征分析（表4）；
表4. 按临床结局分类的受试者的人口统计学、临床和影像学特征
6）最后，作者在校正了年龄、性别、入院GCS、基线ICH体积、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）存在等之后，再次分析PHER与基底节或者丘脑的三个月预后的相关性（表5）。
表5. 按脑区划分的PHER与3个月时不良结局之间的关系
Hanson解读
之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：
  • 观察的脑出血和降压治疗都是临床最常见疾病和治疗；
  • 临床医生即可以完成；
  • 发表在神经科顶刊。
这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个临床科研课题的一个组成部分。
1. 简单总结本研究的主要结论
  • 1）深部脑出血患者，血压明显下降与24小时PHER减少有关；
  • 2）PHER与所有深部脑出血的预后无关，但与基底节脑出血的不良预后相关；
  • 3）PHER可能是基底节脑出血临床试验的一个临床相关终点。
2. 研究优势：
1）现阶段，仍不清楚限制原发性损伤的干预措施，包括强化降压是否与深部ICH的PHER降低有关，而且特定深部位置（丘脑与基底节）是否改变了这些相关性。
就临床意义而言，这项研究结果为深度脑出血患者血压降低与24小时PHER相关性提供了证据。因此，旨在通过减少血肿体积或血肿扩张来限制原发性损伤程度的干预措施可能会减少早期PHE的形成和下游继发性损伤。
2）这项研究进一步阐明了PHE的临床意义，在深部ICH中PHE扩张与预后之间的关系并不一致。
3）此外，定位特异性研究结果也可能对今后针对脑出血继发性损伤的研究具有重要意义，提供了丘脑和基底节的PHER和功能结果存在临床显著差异的证据。
4）除了上述临床意义之外，这项研究还存在一个优势在于，包括在大型多地点试验中的标准化随访成像和PHE测量，因为先前大多数PHE研究往往都受到随访时间可变的观察队列的限制。
另外，详细而严谨的统计分析继续成为其研究的亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。
3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？
选题重要、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。
对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在7个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 
这些局限性也是其他研究者的切入点。
1）与所有事后亚组分析一样，这项研究结果也可能是偶然的；
2）使用的试验人群有轻度至中度脑出血和小血肿（<60毫升），因此研究结果可能无法推广；
3）通过特定的深部位置分层，检测组间差异的能力有限，这可能是导致丘脑脑脑出血患者PHER和预后之间缺乏关联的原因；
4）由于缺乏涉及多个不同脑区的ICH数据，研究受到局限；
5）缺乏关于其他可能影响PHER的可调节因素的数据，如温度、渗透压、抗血小板药物和他汀类药物；
6）在其他时间点没有随访影像学来研究以后的水肿形成；
7）这项研究并没有解决如何平衡强化降血压的风险和降低血压的潜在益处。
4. 科研启发
这篇文章与上篇文章类似，都是在探讨脑出血及特定治疗手段是否与预后的相关性问题。
有趣的是，可以参考这项研究采用的观察“不同脑区”出血与PHER的相关性研究，即文章中说到的定位特异性，说不定在“这个部位”没有症状，在“另一个部位”就能发现显著异常，由此及彼，可以划区进行比对研究。
对于其他疾病，如果您在临床中同样遇到了“用与不用药干预、干预到何种程度”的纠结；而临床指南未能给出明确的意见，则这就是一个非常好的临床科研课题。您就可以从本研究的课题设计得到很多启发和参照。

好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。
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编辑：Henry；作者：Dr. Qi；点评：Mark。
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