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前言：
阿斯利康疫苗大规模接种后，欧盟发现：有接种者出现了静脉血栓、甚至因此死亡。但英国的调查给出的结论是：静脉血栓这种疾病，总会有人得；没有办法证明是接种阿斯利康疫苗诱发的，这些病例只是时间赶在一起了。
也对啊，每天都会有人得病，怎么就往阿斯利康疫苗上靠呢？就像鸡叫天亮，鸡不叫天也亮啊。说不定这些人不打阿斯利康疫苗，也会得静脉血栓呢。
但随着病例报告的积累，欧盟的科学家确认了阿斯利康疫苗接种者出现静脉血栓的风险显著高于mRNA疫苗接种者。由此，确认了“疫苗接种”和“静脉血栓”之间的相关，并进一步找到容易发生静脉血栓的接种人群特征：阿斯利康/强生疫苗接种2周内发生，18-60岁、女性，有肥胖、口服避孕药、甲状腺功能减退等危险因素。
再后来，同为腺病毒疫苗的强生疫苗也被发现出现了与疫苗接种关联的静脉血栓；此同时，肝素-血小板因子4（PF4）抗体这个生物标记及可能机制也被发现。
由此，阿斯利康/强生疫苗接种增加静脉血栓发生这个风险关联被建立起来。
其中在临床治疗过程中，有很多很多类似的相关；研究暴露和疾病之间的风险关联，是最常见也是有用的临床科研方向。
本次我们继续以康奈尔大学的一项在研基金及发表的12篇为例进行解读，主题为“如何确认疾病预后因素及其干预”。
本期是第五篇推文，论文题目是“Non-Traumatic Subdural Hemorrhage and Risk ofArterial Ischemic Events（非创伤性硬膜下出血与动脉缺血事件的风险）”，于2021年发表在Stroke杂志（影响因子：7.19分）。
这篇论文是论证某暴露增加疾病风险的经典作，很值得借鉴。
本主题之前的4篇系列推文可以在文末找到。
硬膜下出血（SDH）后，
会出现动脉缺血事件增多吗？
（硬膜下出血。图源：topneurodocs）
在美国，每年有125,000人患有硬膜下出血（subdural hemorrhage, SDH），其病因可能是创伤性的，伴有创伤性脑损伤的后遗症，如脑挫伤、轴突损伤和蛛网膜下腔出血，也可能是自发性的，没有任何明显的刺激性创伤。虽然这两种SDH亚型主要发生在老年患者中，但它们的临床结局往往不同。
最近的研究表明，与创伤性SDH患者相比，非创伤性SDH患者的再入院率、手术血肿清除率和90天内住院死亡率显著高于创伤性SDH患者。这些结果可能受到动脉血栓并发症的影响。
一项队列研究表明，创伤性脑损伤与缺血性中风的长期风险增加独立相关，然而，非创伤性SDH是否也具有类似的缺血性脑血管事件风险尚不清楚。考虑到人口老龄化和抗凝药物使用的增加，SD发病率预计在未来十年将大幅上升。因此，评估非创伤性SDH与动脉缺血事件之间的关系显得尤为重要。
课题的设计和主要结果
我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。
1，课题设计
这项研究的设计非常非常简单，如下面的流程图所示。
作为临床研究，课题组确定了PICOS：
  • P：非创新性硬膜下出血患者；
  • I：NA（非干预性研究）；
  • C：NA；
  • O：动脉缺血事件；
  • S：观察性研究。
归纳本研究的主要研究方法如下：
1）受试者纳入标准：
这是一项回顾性队列研究，作者获取了2008年1月至2014年12月期间医疗保险受益人的住院和门诊索赔数据，根据分析医疗保险数据的标准实践，将队列限定为至少1年或直至死亡的传统服务性医疗保险（A和B部分）持续覆盖的受益人。
暴露变量是非创伤性SDH，排除了有创伤性诊断代码的患者，以及在非创伤性SDH住院之前诊断为急性心肌梗死或急性脑血管病的患者，排除了在SDH住院期间同时发生动脉缺血事件的患者。作者收集了有关人口特征的数据，如年龄、性别和种族/民族，测量了以下心血管危险因素和相关共病：高血压、糖尿病、心房颤动、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、外周血管疾病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病，以及烟草的使用。
2）统计分析：
详细而严谨的统计分析是临床研究的特点和亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。
所以这边我们做相对详细的描述。
使用χ2测试和Wilcoxon秩和检验比较病人基线特征；
为有无SDH的组建立了单独的Cox回归模型；

多变量模型根据人口统计、血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、瓣膜性心脏病、心房颤动和查尔森合并病）进行了调整，利用这些模型的相应生存概率计算了SDH住院出院后4周内的危险比（HR），
并用非参数引导方法计算CI。
特别需要说明的是，设计人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。
2，主要结果
1）比较诊断SDH或未诊断SDH患者之间的临床特征
在纳入本研究的1,741,397名医疗保险受益人中，2,939人（0.1%）被诊断为非创伤性SDH。与无SDH的患者相比，患有SDH的患者年龄更大，更常患有高血压、冠心病、房颤和瓣膜性心脏病（表1）。
受试者的人口学和临床特点，也是临床科研的标配第一个表格。
表1. 非创伤性硬脑膜下出血的存在决定患者的特征
2）比较与无动脉缺血事件的患者之间的临床特征
与无动脉缺血事件的患者相比，诊断为动脉缺血事件的患者年龄更大，血管危险因素更多（表2）。
表2. 存在缺血性卒中或心肌梗塞的患者分层特征
做上面这两个分析的目的是为了找到与动脉缺血事件相关的其他危险因素，从而在COX模型中进行校正。 
进一步的多变量COX模型发现，SDH患者在病后4周内发生的动脉缺血事件风险显著增高，但发病超过4周，则SDH与动脉缺血事件无关联。
为此，

3）作者比较了有无SDH的患者的动脉缺血事件风险（图1）。
图1. 非创伤性硬脑膜下出血后发生动脉血栓形成事件的风险
4）并在进一步分析中比较了非创伤性硬脑膜下出血后发生缺血性中风和心肌梗塞（MI）的风险（图2）。
图2. 非创伤性硬脑膜下出血后发生缺血性中风和心肌梗塞（MI）的风险
5）亚组分析是进一步确定风险因素的关键。
为此，研究者比较了在诊断SDH时，有或没有抗血栓治疗指征的患者发生动脉缺血事件的风险因素（图3）。显示有抗血小板聚集指征的SDH患者在4周内发生动脉缺血事件的风险增高。
图3. 非创伤性硬脑膜下出血后的动脉血栓形成事件的风险，
由需要抗血栓治疗的适应症所分层
6）事后分析
房颤或者瓣膜性心脏病也会增加动脉缺血事件的发生。
所以作者先评估了房颤或瓣膜性心脏病患者缺血性中风和心肌梗死的风险，这些患者中出现了SDH的患者组在第一个月发生动脉缺血事件的风险增高了4倍以上。
有使用抗凝或者抗血小板聚集治疗指征的患者，也容易发生动脉缺血事件。

所以作者也分别评估了有抗凝剂和抗血小板药物适应症的患者，发现出现SDH的患者组发生动脉缺血事件的风险增高4倍。
Hanson解读
鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们最近在通过分享经典科研项目，学习卓越的课题设计和论文撰写思路，包括课题摘要和课题对应的文章。
这系列推文收录在“课题设计和基金申请”专题中。
之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：
  • 作者通过复制之前的方法学做了不同的疾病研究；
  • 临床医生即可以完成；
  • 设计非常精巧；
  • 发表在神经科顶刊。
这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个临床科研课题的一个组成部分。
1. 简单总结本研究的主要结论
  • 本研究发现，在非创伤性SDH后4周内，动脉缺血事件的风险增加；
  • 这是由缺血性中风风险增加引起的，而这种增加的风险可能是由SDH诊断后抗血栓治疗的中断引起；
  • 进一步研究SDH与随后的缺血性卒中之间的联系可能会为改善SDH后的长期恢复提供新的策略。
这个结论显然令人眼前一亮，而不仅仅得出XXX是xxx发生的危险因素。

2. 研究优势：
关于SDH后动脉缺血事件风险的数据很少。
这一研究提供了新的发现，表明SDH后短期内缺血性中风的风险急剧上升。这种风险在有强烈抗血栓治疗指征的患者中最易察觉，可能与SDH后抗血栓药物中断有关。
这是创新性结果。
另外，详细而严谨的统计分析继续成为其研究的亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。
3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？
选题重要、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。
对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在5个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 
这些局限性也是其他研究者的切入点。
1）缺乏抗血栓药物使用和恢复的信息；
2）研究可能存在监测偏差，因为SDH患者更可能接受广泛的神经影像学检查，而不是心脏检查，这可能导致隐性脑梗塞的偶然诊断比MI更高；
3）虽然错误的事件分类是可能的，但本研究中使用的SDH、缺血性中风和MI的ICD-9-CM编码先前已被证实具有较高的特异性和阳性预测价值；
4），鉴于行政索赔数据的性质，没有关于SDH的慢性（急性与慢性）、缺血性中风的病因分类或MI亚型的信息；
5）纳入66岁以上的患者在这项研究中引入了选择偏差，这限制了结果的普遍性。
4. 科研启发
由选题出发，先前已有一项队列研究表明，创伤性脑损伤与缺血性中风的长期风险增加独立相关，然而，非创伤性SDH是否也具有类似的缺血性脑血管事件风险尚不清楚。
所以在选题时也可以考虑，如果已经报道某一类型的某暴露可能与事件/疾病相关，而另一类型的暴露或者无暴露还未报道与该事件/疾病的相关性，则可以考虑纳为研究对象。
从论证角度，本论文也是非常好的模板。
研究者从筛选疾病/事件发生的所有危险因素开始，围绕着暴露因素+合并危险因素的不同组合与疾病/事件的发生来层层剖析，最后确认了1，该暴露是疾病/事件发生的危险因素，2，该风险的增高可能由于暴露（出血）后另外一个因素（抗聚治疗）中断所致。
论文的逻辑和思路非常清晰，值得借鉴。

需要补充的是，想建立完整的暴露/疾病之间关联，不同的研究设计，解决不同的问题，可以概述如下：
好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。
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编辑：Henry，微信号：Healsan；作者：Dr. Qi；点评：Mark。
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1，【课题】 疾病的危险因素验证及其干预
2，第一篇：老课题如何发顶刊：脑出血后抗聚治疗
3，常见病、老话题，设计有一堆缺陷；如何发顶刊：脑出血后降压与改善水肿
4，巧用病因学分型，把常见病的某临床特征研究，发到顶刊：脑出血后的血压观察
5，6，7 ... 12，更多精彩推文在继续
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