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前言：
我们一直主张：
基于临床的科研其实很简单。
鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们继续分享临床科研设计模板，并收录进“课题设计和基金申请”专题中。这一轮的主题是：
从经典科研项目中学习课题设计。
本次我们继续以康奈尔大学的一项基金为例进行解读，主题为“疾病预后因素验证及其干预”。
课题项目名为“Intracerebral Hemorrhage and Increased Risk of Arterial Thromboembolisms”（颅内出血与增高的动脉血栓栓塞危险因素），从2018年起即获得基金资助，目前已经资助到了2023年。我们在前面对这些课题做了简单概述。
【课题】 疾病的危险因素验证及其干预
该课题的科学假说：脑出血（ICH）是动脉血栓栓塞性疾病的独立、短期、可控的危险因素。其中动脉血栓栓塞性疾病定义为急性缺血性卒中和急性心肌梗死。
在该项基金资助下，课题组已经在JAMA Neurology, Neurology, Leukemia, Stroke等期刊22篇高质量论文。
本期推文是针对该课题的第一篇论文，该论文的题目是“Antiplatelet Therapy afterSpontaneous Intracerebral Hemorrhage and Functional Outcomes（自发性脑出血后抗血小板治疗与功能转归）”，于2019年发表在Stroke杂志（影响因子：7.19分）。
相信您在经过系统学习之后，很快会针对自己的研究选定立题和开始探索。
脑出血（ICH）预后与抗血小板治疗（APT）
（脑出血及常见部位。图源：NEJM, 2001）
阿司匹林等抗血小板治疗（APT）是预防脑梗死和冠心病的最常用治疗。但是对于脑出血（ICH）后是否应用APT，一直是临床上很重要，但尚未解决的问题。
重要是因为，脑出血患者往往有脑梗死危险因素，尤其是高血压及动脉硬化；未解决是因为，既往研究结果相互矛盾。最近的研究未能显示既往单一APT与大量ICH患者的死亡率或严重残疾之间的关系，尽管双重APT可能导致更高的死亡率。此外，关于应用APT后血肿扩大的数据相互矛盾，导致在有强烈适应症的情况下，临床医生也对于在ICH后恢复APT犹豫不决。
由此，这项研究的作者试图利用多个正在进行的ICH观察性研究来调查ICH后APT是否与死亡率和功能转归相关。
课题的设计和主要结果
我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。
1，课题设计
这项研究的设计非常简单，如下面的流程图所示。
作为临床研究，课题组确定了PICOS：
  • P：脑出血患者；
  • I：抗血小板治疗；
  • C：非抗血小板治疗；
  • O：90天时病死率和改良的Rankin评分（mRS）；
  • S：观察性研究。
归纳本研究的主要研究方法如下：
1）多中心队列研究（本研究选取三个中心）。
2）单项研究纳入标准：通过断层扫描（原发性脑出血）、脑出血时年龄（≥18岁）、有无脑出血病史、90天内的随访数据，并排除其他继发性脑出血可能，以及排除既往服用抗凝药物的患者。
3）完成随访和结局判定。
4）统计分析：
对三个队列分别完成Cox回归分析；对三项研究得出的风险比（HR）进行meta分析，并计算每个结果的合并HR。
2，主要结果
1）受试者的人口统计学特征
这通常是临床研究中的第一个表。
表1. 三个队列的患者特征
2）然后，作者对ICH后接受APT治疗与否给患者分组，并对其临床特征进行分析：
表2. 脑出血后抗血小板治疗的患者特征
3）在多变量Cox回归分析中，作者对特定参数进行调整（比如年龄、性别、入院格拉斯哥昏迷评分、入院血肿量、脑室内出血的存在和之前的APT）后，分析ICH后的APT与死亡率或残疾率的相关性，结果如图1所示：
图1. 抗血小板治疗与脑出血后病死率（上图）和残疾率（下图）之间关系的森林图
4）更进一步，作者按照血肿位置分层，分析ICH使用APT与死亡率和残疾率的相关性，结果如图2和图3所示：
图2. 叶状脑出血患者抗血小板治疗与死亡率（上图）和致残率（下图）之间关系的森林图
图3. 深部脑出血患者抗血小板治疗与死亡率（上图）和致残率（下图）之间关系的森林图
Hanson解读
之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：
  • 课题设计简单，
  • 观察的脑出血和抗血小板治疗都是临床最常见疾病和治疗；
  • 临床医生即可以完成，
  • 却发表在神经科顶刊。
这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个课题的第一篇论文：观察性研究找干预与预后之间的关联。
1. 简单总结本研究的主要结论
  • 1）这项研究表明ICH后APT与死亡率或严重残疾无关；
  • 2）在脑叶和深部ICH中，APT使用似乎都是安全的；
  • 3）大型随机对照试验有助于更好地阐明脑出血后APT的长期有益和有害影响。
2. 研究优势：
与原来的相互矛盾的研究相比，无创新性结果、且未阴性结果。
但本研究在统计分析上做了很多功夫。包括
1）做了多中心研究，先独立分析、后做荟萃分析；
2）混杂因素的校正；
3）把容易导致偏倚的因素纳入到Cox回归的协变量中；
4）按照脑出血部分进行亚组分析等等。

实际上，详细而严谨的统计分析是临床研究的特点和亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。
3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？
选题重要、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。
对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在5个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 
1）该研究受到非随机和回顾性设计的偏见，尽管已经对基线严重程度和合并病进行了严格的校正，但仍然存在着适应症混淆的问题，临床医生更有可能在认为预后一般到良好的患者（如年轻患者和血肿体积较小的患者）中开始使用APT。
2）无法获得促使使用APT的具体指征，这也可能也导致研究中的偏倚。作者试图在Cox回归模型中将这些因素作为协变量来部分解决这个问题。
3）在研究中，为解释APT时间的变化，作者使用APT作为时变协变量，以最小化永久时间偏差。然而，在这项研究中，药物依从性不能被可靠地评估，并且可能阻碍了准确捕捉APT时间的能力。
4）没有获取研究对象具体死亡原因、血栓性事件或ICH复发的信息。
5）并非在所有队列中都提供了有关脑微出血或淀粉样血管病存在的信息，这些信息可能会影响最初是否使用APT的决定。
4. 科研启发
脑出血是临床上的常见事件，但对于抗血小板治疗是否会增加脑出血复发风险以及对功能预后的判断还未得出一致结论。
因此，可以“由此及彼”，可以思考临床上“治疗手段还未达到共识”的常见病症，采取类似的多中心队列分析的方法，对“治疗手段”和“预后”相关性进行评估。
好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。
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编辑：Henry；作者：Dr. Qi；点评：Mark。
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