过去10年间，生物技术行业迎来两次大牛市，背后都离不开革命性药物的推动：以Keytruda、Opdivo为代表的免疫检查点抑制剂，开启肿瘤免疫时代；Kymriah等CAR-T产品完成概念验证，撑高细胞基因疗法的天花板。
而转入2023年，业界似乎不再大谈PD-1单抗的“内卷”格局，也暂且搁浅CGT的支付争议，倒是在另一个的创新类型上讨论得热火朝天。
并非新概念的抗体偶联药物（ADC），经历了2022年疯狂的交易后，仍然是2023年制药业最流行话题之一——几乎各大会议现场，抑或是新闻版面，都有ADC一席之地。这多少让人对产业格局的下一轮变革与重塑浮想联翩。（2023第二届中国ADC秋季论坛（秋季））
近期，GlobalData结合当前披露试验以及管线，展望了ADC市场格局。据其估算，到2029年，ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。其中，第一三共、Seagen、罗氏这些ADC领域的老将，在可见的未来仍牢牢把握该赛道的领先地位，但他们之间也在加速分化——2029年，第一三共或以超过100亿美元的收入遥遥领先，居于第二位的Seagen则被拉开一个身段，罗氏排名第三。
当Enhertu被树立为新的亟待超越的标杆时，平庸仿佛便是一种“罪恶”。从这个意义上说，属于ADC的故事恐怕未完待续。
通过深入ADC明星产品和公司的故事，我们试图抓住成功的灵魂之处在哪里——是专利、毒素还是偶联方式？在这个百花齐放时代，如何才能更好拥抱趋势？以及，这份图表中的格局是否真的无可撼动？

1
罗氏：ADC 2.0时代的余韵

ADC走向产业化的历史，可以从几家巨头的艰难探索说起。
上世纪90年代，作为首个步入临床试验的ADC，BMS的BR96-Dox最终还是没有成功走出II期。而千禧年初，来自辉瑞的Mylotarg率先迈过FDA的门槛，通过加速批准成为首款上市的ADC，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病。
然而好景不长，由于稳定性差，Mylotarg在实际应用中产生了非常严重的毒副作用，最终于2010年主动退市。
正是在这样的背景下，如今的ADC巨头之一罗氏，带着自己的创新走到台前。Mylotarg退市的同一年，基于临床试验TDM4374g结果，罗氏递交了Kadcyla的关于HER2阳性转移性乳腺癌的三线治疗申请，但因数据不足而被拒。又经过三年探索，Kadcyla终于挤进HER2阳性转移性乳腺癌二线疗法队伍。
与Mylotarg相比，Kadcyla在抗体、连接方式以及毒素均有改进，增加效用同时，还减少了系统毒性风险，显著扩大治疗窗口。
在二线适应症获批关键试验中，Kadcyla与化疗组合“拉帕替尼+卡培他滨”进行“头对头”比较，在包括OS、PFS、ORR等各项指标中，Kadcyla的疗效都明显甩开对方。以至于后来，Kadcyla顺利上位，取代该化疗组合曾经的二线标准疗法标杆位置。
可以说，Kadcyla不光是引导了ADC 2.0时代，还成功开启靶向化疗的新时代。
2019年，Kadcyla成功获批HER2阳性早期乳腺癌的辅助疗法适应症。在与乳腺癌一线药物曲妥珠单抗“头对头”比较中，Kadcyla将3年无浸润性肿瘤复发生存率提高11.3%（88.3% vs 77%），将HER2阳性早期乳腺癌患者复发风险降低50%。
凭借1998年上市的曲妥珠单抗、2012年获批的帕妥珠单抗，再到近年不断取得突破的Kadcyla，罗氏的HER2靶向药版图实现了从术前到术后辅助、从一线到二线晚期乳腺癌的全覆盖。由此，罗氏稳坐乳腺癌领域的霸主地位。并在Kadcyla的帮助下，成为目前ADC销售额第一的药企。
跨入10亿美元俱乐部，Kadcyla花了5年，而第2个10亿美元增长量，Kadcyla只花了2年。虽然近10年不断有ADC新秀进场，Kadcyla仍牢牢把握“历史销量最高的ADC”桂冠。只不过，较早上市占据市场生态位的另一面，也已开始显现出消极意味：Kadcyla后续增长疲软，难以为继。
Kadcyla销售额（药渡）
美国生物类似药的口子尚未打开，印度却已率先推出Kadcyla的生物类似药Ujvira，价格仅为前者的20%。考虑到Ujvira仅在印度市场售卖，以及大众惯常对印度仿制药的质量、临床数据的疑虑，罗氏并没有将其视为威胁，媒体对此也鲜有关注。
但是，罗氏的确做出了价格让步，这一点在中国的市场上体现尤为明显。2020年，Kadcyla进入中国市场，打破国内ADC空白局面，彼时该药的年治疗费用在50万元至58万元之间。这显然无法支持其挺进医保。2020年和2021年，罗氏都在医保谈判中落空，直到2022年，Kadcyla以年费降低到11万元的条件，成功闯关。
面对Kadcyla的巅峰时期行将终了，罗氏未尝不想自我革新。2019年6月，罗氏推出一款靶向CD79b的三代ADC Polivy，用于复发难治大B细胞淋巴瘤。可是，Polivy的处境也难言乐观。
在血液瘤领域，CAR-T等新兴疗法正在展开激烈角逐，对Polivy的营收增速以及成长空间产生强有力压制。而即使是ADC赛道，Polivy的光辉也很快被第一三共提前1个月推出的Enhertu掩盖——这是又一颗闪烁的明星。
Polivy销售额（药渡）

2
第一三共：Enhertu铸就新的时代

做药不光需要耐心，还需要在数不清的失败中保持对自己选择的笃定。这一点，第一三共或许深有感触。
2008年，第一三共从Seagen那里获得了细胞毒素和接头技术的许可授权，遗憾的是，在双方合作的7年间，ADC项目的开发仍在原地打转。第一三共并未打算放弃，可是研发资金日益耗竭。
第一三共迫切需要新鲜血液的加入，因缘际会，阿斯利康随后成为了这样一个角色。
在罗氏Kadcyla成功上市的2013年，阿斯利康也开始着手ADC的布局：先是4.4亿美元收购了Spirogen，该公司是比传统细胞毒性药物效力更高的PBD二聚体技术早期研发者；后来参与ADC Therapeutics的多轮融资，2021年，后者也为阿斯利康带来一款成功上市的ADC产品Zynlonta——2022年销售额7500万美元。
入局ADC市场的阿斯利康，很快注意到崭露头角的Enhertu，以及孤军奋战的第一三共。2019年3月，阿斯利康以总计69亿美元获得Enhertu在日本以外的权益，出手可谓阔绰。只是，当时市场并不太看好这段姻缘，以至于当双方公布合作消息后，阿斯利康股价随即下跌5.9%。
事实证明，阿斯利康赌对了。2019年12月，Enhertu凭借DESTINY-Breast01研究的积极结果，成功获批上市，用于转移性HER2阳性乳腺癌的后线治疗。
而在DESTINY-Breast系列研究中，值得关注的，还有编号为DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04两项研究：前者让Enhertu在“头对头”较量中打败Kadcyla；后者使Enhertu成功获批HER2低表达乳腺癌适应症，打破了乳腺癌HER2阴阳二分法的治疗困境——HER2低表达虽占转移性乳腺癌的半壁江山，但既往临床上，它被粗略地归入HER2阴性乳腺癌类型治疗。
Enhertu与Kadcyla的交锋，更是代表了ADC的2.0与3.0间的迭代更替。若论这两代产品有什么关键技术差别，或许是偶联方式的改变：从原先的非定点偶联，演进到当下的定点偶联，产品的均一性和批次稳定性获得极大提升。
但聚焦Enhertu疗效上如何超越Kadcyla，最为重要的可能在于荷载。不乏有人认为，荷载才是ADC的灵魂，是最能显现出产品差异性的弯道。
具体来说，Kadcyla使用的美登素衍生物，属于是微管抑制剂类毒素，Enhertu使用的是喜树碱类，属于DNA拓扑异构酶I抑制剂。从毒性上来看，Enhertu的毒性比Kadcyla小得多，但它每个抗体上搭载的药物多，一定程度能持平直接杀伤的效果。
ADC毒素毒性大小比较
拉开两者距离的因素，很大概率来自旁观者效应。当细胞内被释放的荷载药物穿过细胞膜，与ADC内化之前就被释放的荷载药物一起，被周围或者临近细胞吸收，就能产生杀伤力。
对Kadcyla而言，一方面美登素衍生物是亲水性强的毒素，难以穿膜；另一方面，它使用的是不可裂解的硫醚连接子，因此无旁观者效应产生。与此相反，Enhertu由于使用疏水性强的毒素，搭配可裂解连接子，旁观者效应明显。
此外，Enhertu第三个比Kadcyla更优的维度，是适应症拓展的潜力。目前，第一三共已经将Enhertu适应症拓展到胃癌、非小细胞肺癌等赛道，而Kadcyla则早已宣告在这两项适应症上的折戟。
全球ADC药物销售额（医药笔记）
自从2019年上市后，Enhertu创收能力惊人——2021年销售额还是4.97亿美元，到2022年便跃升至13.17亿美元。有分析师预测，2025年之前，Enhertu销售额将全面超越Kadcyla，成为ADC的NO.1。
然而，Enhertu未尝没有隐忧。
旁观者效应的积极面，在于克服肿瘤异质性表达导致疗效不佳，比如Enhertu对抗原低表达的肿瘤细胞有效；另一方面，也容易引起非肿瘤组织的毒性问题。Enhertu在研究中引发的间质性肺炎问题，不失为一项严重的安全性隐患。这也为后来者留下超越空间。

3
Seagen：技术元老的突围战

成立于1998年的Seagen，当属ADC领域的元老公司之一。
在近20多年时间内，Seagen共推出3款上市的ADC药物——Adcetris、Padcev、Tivdak。在其他ADC产品中，比如罗氏的Polivy、吉利德的Trodelvy……，也能看到Seagen的技术专利，甚至Enhertu的成功也有Seagen出的一份力。
Enhertu上市前1个月，Seagen曾一纸诉状将第一三共告上法院，诉称Enhertu诸多结构技术有从自家专利改动过的痕迹。在两年多的较量中，法院最终认定，Enhertu侵权了Seagen的美国专利10，808，039（蛋白酶可裂解子专利），第一三共为此需向Seagen赔偿4180万美元。
Seagen后续还索要Enhertu的运行特许权使用费，只不过，它和第一三共的合同彼时已过诉讼时效，未能如愿。
Adcetris、Padcev、Tivdak全球销售额变化（单位：亿美元，药渡）
瓜分Enhertu的收益的动力，除了专利保护以外，也来源于Seagen突破瓶颈的欲望。
作为Seagen创收主力的Adcetris，是当前销售排名第二的ADC，也是近40年来FDA批准的首款用于难治性霍奇金淋巴瘤的一线治疗药物。现阶段，Adcetris在全球已获批6项适应症，可是销售额也才刚破十亿美元大关。
雪上加霜的是，Adcetris还正遭受着市场的挤压，而且是来自有“广谱抗癌”名头的PD-1抑制剂。
2023年的ASCO大会上，Opdivo与Adcetris在霍奇金淋巴瘤适应症上短兵相接。根据披露数据，Opdivo在延缓新诊断的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤方面优于Adcetris。尽管尚未产生出OS——这是评估癌症的金标准——有行业人士却指出，Opdivo组表现出的PFS优势和有力的安全性，有助于其瓜分霍奇金淋巴瘤的一线蛋糕。
其他的商业化产品，诸如与安斯泰来合作的Padcev目前销售增速乐观，Seagen自己的产品增幅同比增加32%。但问题是，Padcev销售基数较小，短期内恐怕难以接棒。
Seagen也另谋出路，寻求外部合作。2021年，Seagen与荣昌生物签署合作协议，以总计高达26亿美元价格，引进后者的维迪西妥单抗。彼时，维迪西妥单抗在尿路上皮癌适应症上展现出明显的疗效，且国外暂时还未有同类产品。
不过，联姻故事的高潮还当属今年上半年辉瑞的出手。
在ADC领域，辉瑞只有两款产品：上文提及的被迫退市后又于2017年再度获批的一代ADC Mylotarg，以及另一款二代ADC Besponsa。得益于COVID-19中的大赚，这家2022年营收突破千亿美元的巨头选择高调入场。
3月，辉瑞宣布将以总价430亿美元收购Seagen。相比后者300多亿美元的市值，此次收购溢价有33%。或许，辉瑞除了想一口吃成大胖子——在ADC领域异军突起，同时也看好Seagen的管线与自有产品的配合可能性。就像罗氏在乳腺癌的多层次布局，辉瑞也尝试在特定疾病领域打造自己的产品梯队。
这次豪赌一度令人担忧，不仅是FTC反垄断调查介入带来的风险，更重要的是Seagen的未来能否兑现。
好在近期，Seagen小分子药物Tukysa与Kadcyla联用在晚期HER2阳性乳腺癌III期试验中获得成功，为这笔天价收购带来更大的确定性。乐观地看，如果能持续取得监管成功，Seagen将有望在2030年为辉瑞贡献超过100亿美元的收入。
辉瑞与Seagen互相协同的管线（光大证券）

4
展望未来：当我们在谈论ADC时

ADC的股热度仍未消退。细究ADC的热门靶点，不难发现业界多集中于HER2、Trop2等已经经过验证的成熟靶点上。因此，有人担忧ADC的繁荣泡沫迟早破裂。
来自监管的信号，证实了此言并非空穴来风。无论是CDE还是FDA，相关指导规则日趋明确。比如今年5月，Byondis的HER2 ADC SYD985上市申请就被FDA打回，很大原因在于，HER2阳性乳腺癌上，SYD985并没有比Enhertu更优秀。
但口子变窄并非无路可走。一些“探索”仍在继续，比如看向肿瘤外的自身免疫、感染等领域，抑或根据当地特有的疾病谱开发更适合本土市场的ADC。而从ADC整体来看，目前有两大趋势，分别为IO+ADC联合治疗替代化疗，以及治疗前移到新辅助和辅助阶段，它们也为后继者仍提供了可期的探索空间。
另外，前述Seagen与第一三共的专利纠纷，也值得警醒。ADC的结构主要牵涉三部分专利，专利则构成了壁垒，一定程度上，专利授权金反而成为产品间最大的成本差异。
这一轮ADC的浪潮中，我们看到Enhertu是如何势不可挡。当下一轮技术革命来临，恐怕今日Kadcyla面临的挑战又会在Enhertu身上重现。但发展进程总是这样：在螺旋上升中，不断趋于认知和能力的极限。此间，赛场格局将被重构，抓住机遇的创新者才能存活下来。
参考文献：
1. ADC大战一触即发，罗氏“赫赛莱”医保价流出，降价57%？；健识局
2. 阿斯利康ADC布局雄心；佰傲谷
3. Seagen与第一三共的专利纷争，一场风险的必然发生；氨基财经
4.Daiichi Sankyo will remain dominant in ADC market for oncology treatments, forecasts GlobalData;GlobalData
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