大湾区生物医药产业创新领域顶尖行业盛会，即将于5月25-27在广州黄埔国际会议中心盛大开幕，敬请关注！
有人说，第一三共的Enhertu救了ADC——2019年起，全球ADC市场开始异常火爆，进入了高速增长周期。
2020年始，国内ADC也逐渐获批上市，与国外的时间差由最初的7-9年逐渐缩短至2年。作为当下发展最好的创新药赛道，ADC的技术发展和盈利潜力令人遐想，最重要的一点是，这一赛道的上升空间并没有固化，新来者仍有望分得一羹。
然而当几百家企业都涌入这条赛道，ADC会不会成为下一个同质化PD-1？有人猜测，下一波将会有很多ADC企业死掉。
未来仍然充满希望。竞争激烈时刻，更考验企业的策略与决心，以及投资者的耐心。
1
平衡的艺术
“魔法子弹”的构想，可以追溯到1913年，诺奖得主科学家Paul Ehrlich首次提出：将细胞毒药物安装在特异性靶向细胞的载体上，精准杀伤肿瘤。但受制于技术门槛，在整个20世纪，ADC都处于缓慢摸索阶段。
直到2000年，惠氏/辉瑞的Mylotarg成功上市，验证了ADC成药的可能性。此后又过了10年之久，第2款和第3款ADC，Adcetris和Kadcyla才分别于2011年和2013年上市。
根据药物构成和开发技术，姑且可以先粗浅地将ADC药物分为三代。其中，以Mylotarg为代表的第一代ADC，存在治疗窗口窄，靶向性不强、小分子毒难以平衡安全性和效力等诸多问题。Adcetris和Kadcyla作为第二代ADC代表，靶向性与稳定性都有提高，并且应用了微管蛋白抑制剂、DNA损伤等经典毒素，实现对第一代ADC的迭代。至今，Kadcyla仍然是销售额最高的ADC药物。
短暂的高光时刻后，在很长一段时间内，ADC又陷入沉寂。至少在2018年，新兴涌现出的以CAR-T疗法为代表的免疫疗法，似乎更能代表癌症治疗的未来方向。直到2019年，堪称为“史上最强”ADC的Enhertu扭转了这一势头。
ADC药物的研发，可以说是抗体与小分子毒平衡的结果。而这种对平衡的把控，构成了关键的技术壁垒。第三代ADC，一改之前的随机偶联技术，首次采用定点偶联技术，有效提高产品均一性和载药量。并且应用新机制毒素，规避耐药性。
Enhertu更是其中佼佼者，它于2019年12月获得FDA加速批准，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。根据临床数据，Enhertu在该适应症上头对头击败了Kadcyla和化疗药物。
ADC药物或许将成为化疗的终结者。经过三代技术更替，现阶段ADC药物已经能在低毒性前提下，定向杀死肿瘤细胞，同时，旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除。
虽然就目前阶段来说，递送效率还是有待进一步提升，整体来说，大概也只有1%-2%的载药能被递送到靶向组织中释放，但相比化疗药0.01%-0.1%的水平，已经有了很大提高。
已上市的15款ADC药物（众诚智库）
2
繁华的周期
全球ADC药物市场增长仍然强劲。今年第一季度，Enhertu收入5.10亿美元，仅次于Kadcyla的5.97亿美元，武田的Adcetris排名第三，销售额为3.78亿美元。ADC药物中，将会产生超重磅炸弹：Enhertu的峰值销售额预测为70亿美元。
随着未来获批数量加速增长及疗法优势，ADC药物有着长期发展潜力，预计2030年全球市场规模将超过260亿美元，国内市场突破42.9亿美元。
全球ADC药物销售额（医药笔记）
庞大的市场令人激荡不已，ADC的并购与交易呈现空前的热度。
2022年，科伦博泰将7款临床前ADC候选药物项目，license-out给默沙东，作为回报，科伦博泰将一次性收到合计1.75亿美元首付款和不超过93亿美元的里程碑付款。这笔大额交易至今仍为人津津乐道。
随后不久，辉瑞以430亿美元收购Seagen，更是再度引爆行业对ADC的关注。Seagen是ADC领域的先行者，其开发/合作开发了3款已获批的ADC——Adcetris、Padcev、Tivdak，此外，罗氏的Polivy也使用了Seagen的专有技术。
全球交易总金额超过10亿美元ADC交易情况（单位：亿美元，医药魔方）
MNC为什么要买ADC？除却疗效，另一大动机来自于ADC的复杂性。因为它增加了其他公司制造生物仿制药的难度，并且市场准许这类药物相比传统药物标有更高定价。
国内的ADC研发如火如荼进行。2022年，统计超过10亿美元以上的ADC交易中，中国就占据了7席。科伦博泰、荣昌生物、石药集团、礼新医药都有相应的ADC药物出海。
从研发和上市进度来看，荣昌生物的HER2 ADC维迪西妥单抗已在国内获批上市，用于治疗尿路上皮癌、胃癌或胃食管交界处癌，HER2低表达乳腺癌正在III期临床试验；云顶新耀的TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗也已在国内上市，用于治疗三阴乳腺癌；科伦博泰的TROP2 ADC SKB264正在国内进行三阴性乳腺癌的III期临床试验；恒瑞医药的HER2 ADC SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌适应症，也已进入III期临床试验；乐普生物（美雅珂）的HER2 ADC MRG002正在开展尿路上皮癌的III期试验，EGFR ADC MRG003正处于头颈部鳞状细胞癌的III期试验中；浙江医药旗下的新码生物，也有一款处于临床后期的HER2  ADC……
国内制药人有所谓的工匠精神，他们勤奋、努力，将任何已有之药作用发挥到极致。国内ADC出海之盛，是不是意味着我国技术有超前的进展？对于这个问题的回答，有业内人士表示担忧：这并不是因为我们的技术领先，而是正好因为美国的企业经历了一段沉寂期，所以国内才有机会去填补空白。
而更为消极的，或者说引人担忧的一点在于，当几百家企业都涌入这条赛道，ADC会不会成为下一个同质化的PD-1？
3
人无远虑，必有近忧 
稍加留意便会发现，业内已经有所担忧：接下来，会死掉一批ADC。
1
赛道很大，但大家都挤在了成熟靶点上
至今为止，全球仅有15款ADC产品上市，大部分产品还处于临床早期阶段，显然ADC还处于成长期。目前来看，ADC研发适应症中，肿瘤热度最高，但在消化系统疾病、皮肤性疾病等非肿瘤领域，仍然有较大开拓空间。
ADC药物往往先从末线适应症切入，通过突破性疗法进行快速申报上市。上市后，再逐渐推往前线应用；或是从现有适应症，拓展到相关适应症，比如从HER2阳性到HER2低表达乳腺癌，而后拓展到小细胞肺癌、胃癌等其他适应症。
ADC适应症分布（药渡）
在开发早期，大家往往会集中有确定性的靶点开发，这一点国内尤甚：我国ADC开发中，HER2靶点占有主导优势。HER2靶点在众多肿瘤中都有表达，比如肺癌、胃癌、乳腺癌等，针对该靶点的单抗产品发展也很成熟。绝大多数开发ADC药物的企业中，均有HER2靶点的布局，但这种“共识”却带来一些担忧。
我国ADC药物开发靶点分布（药渡）
PD-(L)1抑制剂竞争现状有目共睹，在激烈的竞争下，后期上市的PD-(L)1抑制剂已经被市场边缘化很厉害。而当信达生物/礼来试图将国产PD-1的价格优惠拓展到美国时，却被FDA拒之门外，因为价格战会为创新带来“有毒”环境。
和后来PD-(L)1抑制剂面临的K药、O药挑战一样，后来的HER2 ADC同样也遭受着Enhertu的压力。5月15日，Byondis公司宣布其HER2 ADC SYD985的上市申请遭到FDA的拒绝，后者需要更多时间审查。SYD985申请的是HER2阳性乳腺癌适应症，而在该适应症上，SYD985并没有表现出比Enhertu更卓越的疗效。
现在扎堆的HER2靶点，具有成药确定性的优势，但埋伏着未来商业化的“暴雷”。如果疗效打不过Enhertu，那么又会陷入价格“内卷”，走上和PD-(L)1抑制剂一样的道路。有业内人士感叹：“ADC会成功，但并不是所有药企都会成功，因为我们选择的靶点问题。”
2
伯乐有耐心吗？自己的实力足够挑战“新”吗？
资本寒冬之下，再也没有“easy money”滚滚而来。加上PD-(L)1抑制剂的前车之鉴，投资者对ADC企业的态度以及要求更为严格。有投资者坦言，“的确存在一种既要又要的心态”——既想要成药性高，又想要靶点新颖，企业研发速度快。
虽然标榜鼓励创新，但作为盈利机构，对“新”和“风险”的忍耐度究竟有多高？
与第一三共的合作，阿斯利康可以说是力排众议，因为市场当时并不看好ADC。尤其是在2019年1月，艾伯维斥资58亿美元引入的DLL3 ADC Rova-T的III期失利的背景下，让4月阿斯利康与第一三共就DS-8201达成的69亿美元授权合作，显得格外令人忐忑。合作消息既出，阿斯利康股价当天下跌5.9%。
去年至今，国内ADC的license-out持续火热。授权还将会有，但不是每一家企业能获得坚定的支持。ADC研发壁垒高，设计出一款ADC或许不难，但将其从分子转化成候选药物，从动物实验到临床研究，仍然有很大的鸿沟。
如果在HER2靶点上，难以实现对Enhertu的超越，那么对其他较不成熟靶点、适应症的探索，在现在的环境下，企业能否获得足够资金、技术支持？
3
ADC需要灵丹妙药
ADC将制药领域的两个不同赛道联合起来，其任意组分发生异常，或者在周期性治疗下都有可能导致耐药性的产生。克服耐药性需要技术的革新。
此外，由于荷载具有细胞毒性，有效和全身暴露量即便增加再小，也有可能导致较大的安全性风险。
比如Enhertu存在着严重副反应——间质性肺病，这是由肺组织对ADC药物的非靶向摄取导致，表现为肺部的炎症或纤维化。在对8个I期或II期Enhertu单一治疗试验的综合分析中，包括879名不同肿瘤类型的重度预治疗患者，139名（15.8%）患者已判定为发生间质性肺病，虽然大部分是低级别反应。
Enhertu临床试验中出现间质性肺病的比率 （佰傲谷）
正是由于复杂的机理关系，在制定ADC药物的最佳给药策略时需要仔细考虑抗体和有效荷载的药代动力学（PK）和药效（PD）之间的关系。
有业内人士认为，一期临床数据是达成大额交易的必要条件，但早期实验中看到的ADC产生杀伤效果，还是远远不够，长期疗效OS等数据需要时间判断。
前方并非一路坦途。在基础研究上，本土实力还是比较薄弱，需要开拓思维，跳出既有框架。
4
未来，路在何方？
在ADC快速发展过后的成熟期，会淘汰一部分“落后”的企业，但就目前现状来说，在所有新结构疗法中，比如细胞治疗、核酸疗法等，ADC药物仍然是目前发展最快的创新药赛道，是可触及的本土药企走向海外的强大路径。
这仍然是一条值得投资的、充满希望的赛道。在竞争激烈时候，更考验企业的“聪明”。
1
坚持创新
Enhertu上市是在2019年，在此之前，第一三共已经研究ADC十多年，积累了丰富的经验。正是微小的进步与发现，以及失败经验的累积，才开始慢慢有一些突破性的进步。
现今ADC赛道上，有数家早在风口来临之前就已扎根的企业，也有刚刚进入这一领域的新人。从企业的发展的角度，一开始可以保守靶点，但后期必然要创新。Enhertu带来的最大启示是：人们应当沉下心，做源头创新的产品，与临床需求紧密结合。
除了“人无我有”式的创新，我们也有“站在巨人肩膀”上的优势，做到“人有我优”。即通过技术升级，对现有靶点的开发出me-better、me-best的改良性创新药。
2
非肿瘤领域方向
1980年到2010年，是“大药”的年代，治疗银屑病的Humira、治疗心脑血管的Lipitor等药物主导了药物市场。而后10年间，肿瘤学和罕见病成为新的重点。
当大家都聚集在肿瘤药上面时，非肿瘤领域就成为差异化竞争的选择之一。已有不少公司开始拓展眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等领域ADC的应用。
比如艾伯维的ABBV-3373，是一款由抗体阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂组成的ADC，用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。在一项IIa期研究中，ABBV-3373有效减低了疾病活动，且未显示出系统性糖皮质激素作用。
但同时也需正视，神经性疾病，免疫疾病等转化比较难，需要更多临床前试验、更多的模型。市场也需要对这些探索的企业有更多耐心。
3
联用与个性化治疗
单一靶点治疗肿瘤，迟早会产生耐药问题。不同机制药物联合使用，是有前景的应对策略。除了从单抗ADC到双抗ADC的研发探索，ADC还可以与K药等免疫检查点抑制剂相联合。
联用使得ADC更有希望突破实体瘤的一线疗法，甚至可以到更早线，比如辅助/新辅助疗法。这将让ADC未来的营收空间获得很大提升。
此外，为了更进一步克服耐药性问题，ADC需要有更具体的靶点以及更稳定的偶联方式。有专家表示，有可能会孵化出个性化ADC，即通过患者的肿瘤抗原和其他特征，构建出最合适的抗体、连接子以及有效载荷。
4
布局专利
相比于传统的小分子药物和生物药，ADC药物的特殊结构使得它面临的专利问题更加复杂——至少需要关注三个组成部分的相关专利，对企业的专利经验与法律技巧提出了较大挑战。
对于有志于未来出海的企业，专利也是引进方考虑的侧重点。所以在产品差异化布局之前，企业需要提前做好专利的考量，规避法律风险，即“管线未动，专利先行”。
参考资料：
1.阿斯利康ADC布局雄心;佰傲谷
2.国产ADC出海“狂潮”；医药魔方直播
3.国联医药投资电话会
“第四届全球生物医药前沿技术大会”将于7月11-13日在苏州凯宾斯基大酒店盛大举办，此次大会设一场新药领袖闭门会，两场主论坛及21场主题论坛，同时举办全球前沿技术展。邀请200余位行业领袖及新锐人物报告前沿技术，碰撞新药智慧，领航中国新药，赋能创新发展。现征集展商及支持机构。
继续阅读
阅读原文