奥米克戎和辉瑞联手或将终结疫情

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上文提到“从奥米克戎变体那里终于传来一个好消息”，说的是南非出来的最早的一批病人数据显示重症病人很少。但是这一批的病人以年轻人为主，也就是说轻症的的主要原因可能也就是年轻而已，这只能说明了奥米克戎只是没有明显地恶化症状，距离我们想象的新冠感冒化还差得很远呢，这个所谓的”好消息“成色还很不够。

除了这些还很不成熟的临床观察之外，最近出了一个真正的的机理性研究也预示了同样的趋势【1】。这个研究是香港大学做的，他们有一项特殊的技术就是利用人类呼吸系统手术中的切除组织，培养研究呼吸性病毒的体外模型。利用这套工具，他们发现和原始毒株以及德尔塔毒株相比，奥米克戎在气管上皮组织中的复制速度要加速70倍，那是呼吸道中偏上的部位，这解释了为什么观察到的奥米克戎的传播力特强；而在深层次的肺脏模型中，这也是新冠构成对人类最大杀伤力的炎症风暴的位置，奥米克戎的复制载量比老毒株的十分之一都不到，这就解释了为什么奥米克戎的症状轻。在南非的那个研究中，这个新毒株造成的呼吸窘迫衰竭症状的比例极低。

奥米克戎在气管上皮复制快（红箭头）

奥米克戎在肺细胞复制慢（红箭头）

但是一个新毒株对人类社会的打击力是传播率和致病性的综合。举个例子，假设奥米克戎的传播率高70倍（基于它在肺细胞的复制率高70倍），而致病力又比老毒株低十倍（根据新毒株在肺细胞的复制率是老株的十分之一），那么二者相乘，70 X 0.1 = 7，奥米克戎引发的病例还是比前一波高7倍，这意味着医院急诊室的负载高7倍，死亡高7倍，你怎能说这是个好消息呢？

应该说，用这样一个简单的体外模型来预测奥米克戎乃至新冠的未来走向还是太托大了，相对于大自然的鬼斧神工，人类的认知还是太渺小，我们也许能从历史中学到智慧。

人类上一次新冠规模的呼吸道病毒世界大流行是1918年的大流感，那个疾病流行了两年后莫名其妙地消失了，由于当时人类对病毒的认识基本为零，所以多年之后依然还是个迷。

我们能依据奥米克戎的这个特点，借鉴大流感消失之谜，而对新冠的未来做一个预测吗？

不妨从一个当年的奇闻轶事出发。

即使是在近百年前，疫苗对于控制传染性流行病的作用已经广为人知。但是，在短时间内研制出大流感疫苗又谈何容易？深受大流感之害而又“永不言败的美国人做了一个有点疯狂的实验：

在波士顿湾的鹿岛有一个海军监狱，军方招纳了62名犯人参加一个流感疫苗的试验项目，回报就就是赦免他们的罪行。具体操作时，医生采集严重流感病人的上呼吸道分泌物喷入“志愿者”的口鼻眼，或者把一部分罪犯带到医院和患者近距离交谈，甚至干脆命令病人对着他们脸猛咳五次

。这个试验的目的，是为了观察研究流感症状发作的过程和机理，并为未来的疫苗研发奠定基础。

不可思议的是，这62个人一个被传染的都没有，而主持人工传染的医生却在后来的抗疫斗争中撒手人寰了【2】。

这个迷的谜底，要等到90年之后才被一篇《美国科学院院报》的论文所揭开【3】。

2008年，美国威斯康星大学的日裔学者河岡義裕教授揭开了困惑人类百年的一个疑团：

和一般的季节性流感病毒相比，1918的毒株为何如此致命？

他的课题组仔细比较了1918大流感毒株的基因组和近年来流行的各种流感毒株。也许有人要问，一个已经绝迹90年的毒株，我们是怎样知道它的基因序列的呢？这是一个机缘巧合的故事，我们之前曾用一篇两万字的长文回顾了那个历史。原来是有探索精神的美国科学家独探北极，深入不毛，在千年的冻土层中挖出了当年因流感死亡的因纽特人的僵尸，运用现代分子生物学的技术分别克隆了流感全部的八个基因，并把他们重新构建在一起，复活了这个近百年前的杀手。

他们用1918大流感株系的这八个基因，分别取代了低致病性季节流感株里的同源片段，然后一个一个地测试这些嵌合病毒在雪貂中致病性（雪貂是研究呼吸道病毒的动物模型，因为它们感冒的病理过程和人类很相似。目前新冠疫苗的很多前期动物实验正是在雪貂中完成的）。

河岡義裕们把一个又一个基因移入低毒株系，但是这些嵌合毒株的本性在实验动物中都基本不变，雪貂主要症状就是上呼吸道症状，咳嗽打喷嚏，和一般流感类似。直到1918株系的核酸合成酶和核酸包装蛋白被转入低毒模板后，它的致病性和深入能力忽然一下子增强了，雪貂不仅上呼吸道感染，还得了严重肺炎！

这个实验揭示了，1918大流感毒株特别善于深入肺脏的特点是临床灾难的罪魁祸首，而它的核酸合成酶和核骨架蛋白就是其高致死率的分子根源。

此事一个不能不谈的余波是，由于河岡義裕的实验是把低毒的季节性流感改造成了高致病潜力的毒株。这个研究引发了人们对病毒“功能增益性研究”（Gain of Function，GoF）的疑虑，造成了NIH对这类研究叫停了几年。在本次的新冠疫情中，病毒溯源中的阴谋论不断，很大地程度都是来自这个被极大地妖魔化了的GoF，根子都出在河岡義裕揭示1918大流感致命之谜的实验。

再回到1918大流感期间美国军方用监狱罪犯做的那个疯狂实验。后世的推断认为，这个倒霉实验失败的原因，原来是实验设计者太急于求成，为了增加受试者感染的机会，他们找来的都是症状严重的晚期患者。而我们现在终于知道大流感毒株独特的核酸合成酶和包装蛋白，赋予了该病毒越过上呼吸道而深入感染肺泡的能力。也就是说，当年晚期的大流感患者，主要症状是病毒性肺炎，上呼吸道的病毒滴度其实已经很低了，所以咳嗽打喷嚏反而不怎么传染了。一个困扰了人们长达快一个世纪的谜，终于被解开了”。

我们不知道大流感消失的原因，是不是由于突变而让它在肺脏复制肆虐的能力变差，致病性变弱所致。但这的确是1918大流感和之后历年里普通流感之间从量变到质变的节点。

现在，如果奥米克戎真的由于突变而从一个以肺脏为主要靶子的毒株变成了一个偏爱上呼吸道的病毒的话，那就类似于1918大流感毒株变成普通流感了。

我们期望新冠疫情也能够照此剧本而收场。

就在完成本文的时候，又看到一个来自南非的大规模数据分析【4】。在南非奥米克戎的比例在两个月内从3%急升到了98%，所以他们的数据库里有将近三万的奥米克戎患者。综合的分析发现奥米克戎携带者的恶化入院率的发生比（Odds）比老毒株低80%。

在写完上面这句话之后，又一个好消息传来，大家翘首以盼的，效果又好副作用又小的辉瑞抗新冠药，蛋白酶抑制剂Paxlovid，得到了FDA的紧急授权应用于高风险人群，即将走入千家万户。

有了这些好消息，被新冠疫情折磨了两年的世界人民有理由过一个稍微轻松一点的新年了。

当然，依然要注意防护，希望不要倒在黎明前最后的黑暗之中。

（图片来自网络）

参考资料：

【1】https://www.med.hku.hk/en/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection

【2】A Short History of Nearly Everything by Bill Bryson

【3】https://www.pnas.org/content/early/2008/12/29/0806959106