又一款价廉物美的老药加入抗新冠战线

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这个药叫fluvoxamine（中文：氟伏沙明），可以治疗抑郁症和强迫症。自从去年以来，关于这个药潜在抗新冠效果的传闻就一直不断，如今，在巴西进行的一场大规模的氟伏沙明新冠疗效的临床试验结果终于揭下了面纱。这个试验招募了1500左右有各种潜在风险因素的新冠轻症患者，一半接受氟伏沙明，另一半服用安慰剂。结果这个药物把安慰剂组16%的转重症率降低为11%，这是三分之一的改善。不要小看这个改善的幅度，不知道大家是否记得，第一个获批的抑制新冠病毒药物，瑞德西韦，Remdesivir，也才仅仅地缩短了患者平均住院时间的三分之一。至于几天前刚刚狠狠出了一把风头的默克新药molnupiravir，它能轻症患者的转重症率降低一半。

但是氟伏沙明有一个优势比molnupiravir大得太多了，这个一个已经被批准了30年的老药，价格便宜量又足，10天一个疗程才4块钱，而且医学界对它的安全特性了如指掌，应该不会有太多意想不到的副作用。

而这个长期未知副作用问题，恰恰正是让默克的高管和股东们头疼的地方：molnupiravir潜在诱导突变的能力甚至是生育毒性，给这个药本来光明的前途蒙上一片阴云。

这其实应该并不是一个出人意料的隐患。因为早在2019年的11月，也就是新冠在武汉爆发的一个月前，美国国立卫生研究院下面的生物医学高级研发部（Biomedical Advanced Research and Development Authority），简称Barda，一个专门负责支持有国家安全和公共卫生重大意义的研究的政府部门，就收到了来自Emory University的一个申请，要求资助的项目正是这个尚在襁褓之中的抗病毒化合物：molnupiravir（当时用的是另外一个名字）。

但当时他们还没有任何molnupiravir在人体内的安全数据。Barda的文献检索发现：和molnupiravir类似的分子在实验动物中引发了生育毒性：这些小鼠的后代中有的缺失了牙齿和部分的头盖骨。（similar experimental drugs in this class had been shown to cause reproductive toxicity in animals, and offspring from treated animals had been born without teeth and without parts of their skulls）。

鉴于这些潜在风险，加上molnupiravir的研发团队当时已经从NIH和国防部拿到了超过了两千万美元，Barda做出了暂不资助的决定。

那么molnupiravir及其类似物为什么会有这些安全隐患呢？这和它们的分子结构有关。

我们在一年多前发过一篇长文详述了第一个抗新冠病毒药物瑞德西韦的研发历史，它这一类的抗病毒有个学名叫做核苷类似物，其机理是病毒的RNA合成机器在复制病毒的时候，把瑞德西韦，molnupiravir这些药物分子错认为成真正的核酸原料，从而造成复制机器的卡壳，核酸分子的断链，和病毒的复制停滞。比如下面这两个图，上面的是正常核酸基本单元之一的腺苷酸，而下面那个就是瑞德西韦，即使是不懂生物化学的眼睛也能看出，它们结构的大致轮廓很相似。正好，病毒的RNA合成酶也是这么认为的，它接手了这个冒牌的瑞德西韦，就不能再正常地利用腺苷酸了。但是，molnupiravir虽然和瑞德西韦同类，其作用机制却有它的独特之处。

生命体的遗传物质储存在DNA中ATCG四种脱氧核苷酸变化无穷的组合之中（对RNA而言，比如新冠病毒的遗传基因，是AUCG四种核苷酸）。发现DNA双螺旋的沃森/克里克，他们这个伟大贡献的基础是一个所谓核苷酸配对的原则：比如，当DNA链再复制的时候，旧链上的A会吸引T，而C和G配对，这样就保证了蕴藏在核苷酸序列中独特的遗传密码就这样在复制中被一代代传下去。而核苷酸间的配对原则是由他们的化学结构所决定的，比如胞嘧啶（C）和鸟嘌呤的配对是两个分子间存在三条化学键（氢键，蓝色），它和除了G以外的其他核苷酸说不上话。

但是molnupiravir的巧妙之处是在胞嘧啶（C）的一个氮集团上加了一个氧原子（如下图，红色圈中所示），这一下子就改变了它的化学特性，让它的氮原子也能和腺苷酸（A）的一个胺集团氢原子互相吸引了（如下图）。如此一来，molnupiravir不但因为和胞嘧啶（C）的高度类似而被新冠病毒整合入了它的遗传基因，而且在后续的病毒复制中，还能够在腺苷酸（A）不该出现的地方安插腺苷酸。

这样一下子就人为地改变了A配T， G配C的自然遗传规律了。

从好的方面讲，这对病毒的复制是一种灾难，由于molnupiravir的捣乱，子代病毒个体中会积累大量由G转换为A的突变。同时，因为生命体有很强的自限机制来确保基因复制的忠实性，这样包含过多突变的病毒基因会断链，最后被切碎，这就是molnupiravir能够防止轻症新冠患者转成重症的机理。

而从坏的角度考虑，我们现在怕就怕的是新冠病毒会在传播中产生抗疫苗的突变，比如现在这个传播力极强的德尔塔变体就是新冠在印度大爆发中产生的突变体。那么靠人为手段给病毒凭空制造突变来杀死病毒，会不会有什么隐忧？比如病毒万一没死，反而积累了一身刀枪不入的突变？

更让让人不安的是，molnupiravir固然是一种核苷酸类似物，它无法渗入人体的DNA，脱氧核糖核酸中去。但是病毒的宿主往往也含有特定的酶，能把molnupiravir转化为脱氧的状态，如此一来，它也就获得了渗入人体DNA并诱发突变的潜能了。现在有比较确凿的证据表明：

molnupiravir在体外抑制新冠病毒复制的同时，也有在宿主细胞DNA中引入突变的现象（NHC also displays host mutational activity in an animal cell culture assay, consistent with RNA and DNA precursors sharing a common intermediate of a ribonucleoside diphosphate. These results indicate highly active mutagenic ribonucleosides may hold risk for the host）

虽然有暗礁，时间不等人。在新冠开始肆虐以来，对抗病毒药的渴望一直旺盛，特别是在人民的希望变成了人民的失望之后。molnupiravi的研发团队最先在3月发现了这个分子有特优的体外抑制新冠的能力，他们很快就傍上了默克这棵粗腿，美国政府的钱有没有无所谓了。之后他们的进展也不错，在一个1500人的临床试验中证实了能把轻症转重症住院率减低一半，现在已经跃跃欲试地要向FDA递交紧急申请了，听证的日子定在了11/30日。

那么默克自己是如何看待molnupiravir这个诱导突变问题的呢？默克的传染病和疫苗研发副总裁Daria Hazuda是非常有信心的，她说：

目前我们在所有的实验模型中都没有看到任何导致突变的迹象。如果在用法和浓度上合适的话，我们对该药的安全性是非常有信心的）。

（“I would say that in all of the models where we have looked, we have seen no evidence of the potential for mutagenicity for this agent,” Hazuda said. “We’re very comfortable that the drug will be safe if used as intended and at the concentrations where we have looked and in the concentrations which we are achieving in patients.”）

这位副总裁的信心主要来自molnupiravir的疗程只有短短的几天。但是，锣鼓听音，说话听声，她话里的“用法和剂量合适”的这个前提条件，其实有很大的伸缩和解读的空间。而且这只是默克自己对公众的发声，你如果有机会去询问默克的竞争者的话，也许就会听到相当不一样的解读。

副总裁的嘴上固然是有信心，但是他们临床试验的方案可是一点不敢马虎。比如在这个三期临床试验中，他们规定了在服药结束后90天内，男性要禁欲，或者使用高效的避孕手段，不能捐精；试验不得接纳怀孕或者哺乳中的女性，女性在28天内也必须禁欲或者避孕。

通常来说，临床试验的设计为了确保时间进度，一般不会把入组条件规定得过于苛刻。但是在这里这个男性90天禁欲或避孕是很严的了，他们可能主要的忧虑就是摄入molnupiravir对试验者生殖细胞DNA的可能影响。

相比之下，瑞德西韦的试验规程中就没有病人禁欲的要求，这也许和它的作用机理有关，瑞德西韦依赖药物分子和自然核苷酸对病毒核酸复制酶的竞争而获得疗效，它没有显著的诱变危险；而molnupiravir的作用却像特洛伊木马一样，先以以假乱真的方式混入病毒遗传物质中，然后在通过改变核苷酸配对的特异性而引入突变，同时对宿主也造成一定的诱变的危险。

虽然有如此的隐患，Molnupiravir本来最大的卖点是口服药，这就超越了同样旨在轻症期间给药的两个竞争者：瑞德西韦注射液，和打断病毒宿主细胞结合的单克隆抗体鸡尾酒。

现在同样是口服的氟伏沙明的出现，同时安全上没有那么多的未知数，而且由于是一个久经考验的老药，医生不必等待FDA的批文就有off label的处方权，这也许会改变了新冠医患用药的算计。

回顾这将近两年的新冠疫情历程，全球的抗疫之路固然是一波三折，苦痛挣扎，但是我们手中的工具也是越来越丰富了。这篇文章的题目里有一个“又”字，那么我们在之前还有什么价廉物美的抗新冠老药呢？

请注意，既不是羟基氯喹（HCQ），也不是伊维菌素（Ivermectin），尽管这俩都是右派民间意见领袖推崇的抗冠神药，其实它们并没有太多的实锤证据。我说的第一个抗新冠老药是激素类的地塞米松，它主要是用于重症病人的。这也是一种几十年的老药，目前也被用于治疗多样性骨髓瘤上，价格便宜，安全信息全面。这虽然不是一种能特异性抑制病毒的药物，但是它的综合抑制免疫反应的功能在应对重症新冠患者体内的炎症风暴方面非常有效。

如果氟伏沙明能笑到最后的话，那么我们在新冠重症和轻症阶段就都有了有效而经济的药物了。

因为提到了羟氯喹和伊维菌素，就不得不再说说这个怪现象。现在主流的医学界并不认可这两个药能治新冠，于是有很多保守派人士，或者热衷阴谋轮者认为这是大药厂做的局，因为它们打压便宜药就是为了让自己的高价品牌药能够热卖，比如瑞德西韦，Molnupiravir或者单抗。

可是他们忘掉了，地塞米松和氟伏沙明也是非常便宜的老药，为什么没有人“打压”？地塞米松已经成为重症患者的第一线常规药，中国人早在抗非典的时候就认识到它在治疗冠状病毒病人中的价值了。而氟伏沙明的出现开始和羟氯喹及伊维菌素类似，也是从最初零星的报道开始。所不同的是，科学家开始对已有的氟伏沙明数据进行了综合归纳和严格的统计学分析，在得到了正面结果之后，美国首先在去年底开展了一个150人左右有随机对照的的小型临床试验，结果是在对照组中有6人从轻症发展为重症，而在氟伏沙明组这个数字为零。这个结果一下子就得到了新冠界的瞩目，在2020年底发表在权威的美国医学会杂志上（JAMA）。在这些艰苦工作的基础之上，才有了巴西1500人的大型临床试验起到一锤定音的作用。

羟氯喹和伊维菌素的经历则相反，已经有多个针对它们的综合性研究，无一发现有特别令人信服的证据。但是民间保守人士热推的却是这两个药，有的甚至偷偷自服其兽药剂型，却不见他们对这个有实锤证据的氟伏沙明或者地塞米松有特别的兴趣。这真是一个令人不解的迷。

那么药物和疫苗在新冠控制上各自的所长为何？

几天前辉瑞给5-11岁小孩的新冠疫苗得到了FDA的紧急授权。虽然几乎是全票通过无一反对，你如果仔细听了专家组的发言和提问的话，你会发现这是一个比以前艰难得多的决定。因为对任何药物和疫苗报批的决定，都是一个风险和收益相平衡的决定。5-11岁的小小孩是人群中感染后转重症危险最小的组，同时已知RNA疫苗在青少年男性中有极低的引发心肌炎的概率，这两个因素一综合，让很多专家组委员在投票的时候举棋不定。

本来给把小小孩纳入接种计划的一个重要卖点是，在群体范围内控制传播率和感染率。但是随着高传染性的德尔塔变体逐渐在毒株竞争中胜出，疫苗防感染的功效也越来越下降：

疫苗接种率最高的Vermont州（80%），现在突破感染率已经上升为美国名列前茅的州；
接种率世界领先的新加坡（接近90%），日感染率突破三千；
小小的比利时，完全接种率75%，远远超美国，日感染突破六千；
各种名人完全接种后依然感染的新闻时有出现，最著名的是前国务卿鲍威尔，因为多样性骨髓瘤导致的免疫力下降，在完全接种后依然感染过世了；今天的例子是白宫发言人简萨基也在接种后确诊阳性了。

如果疫苗主要的功能成为防止自己的重症和死亡，而不是保护你身边的人不受你感染的话，接种疫苗就的确越来越成为一种“个人”的选择，而不再是为了社会公益的行为。

所以，在针对小小孩新冠疫苗的问题上，主流媒体和很多原来充分支持疫苗的家长们的态度也在变得犹疑。《新闻周刊》以小孩新冠疫苗为主题登载了这么一个封面，图中一个小女孩抱着一个玩具熊，仿佛在瑟瑟发抖，遭到很多公卫专家的炮轰，说你这样的心理暗示加剧了推广疫苗的困难。

在疫苗普及似乎走到尽头的时候，有药物的选择作为备胎就至关重要。最明显的例子就是鲍威尔将军，他的免疫系统受多样性骨髓瘤之苦，即便是在疫苗的刺激下也未必能产生很多抗性，那么在染冠之后服用抗病毒药Molnupiravir，是最对症不过了。这个药潜在的生育毒性大概对80岁高龄的鲍威尔已经影响不大，但是对于因为担心疫苗副作用而选择不接种的小孩而言，干系就太大了。小孩如果不幸得了新冠，本来重症的危险是很小的，为了这样一个小小的风险去吃Molnupiravir，甘冒突变渗入生殖细胞的另一层风险，有多少人认为是值得的呢？

所以，如果我们有了氟伏沙明这种知根知底的老药作为疫苗的备胎，就放心多了。

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584

https://www.science.org/content/article/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug

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