辉瑞的疫苗结果为什么一定要在大选后宣布？

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11/3日美国大选结束后，几家欢乐几家愁，整个社会充满了紧张和分裂的空气。好在一个星期之后，一个本该让全人类都欢呼雀跃的消息出来了：美国辉瑞公司（Pfizer）的新冠疫苗三期临床试验初步结果揭晓：

90%有效！

首先这是一个规模庞大的临床试验，样本量达到43,538人，效果大大超过了FDA定下的50%有效率的最低限；而且由于采用的是人类以前从未尝试的mRNA平台，挑战的是冠状病毒这个臭名昭著的困难领域，所以它的意义非凡。

如今，即使是这样的好消息也充满了争议。马上有人质疑辉瑞故意把中期结果的发布拖到大选之后，所以特朗普总统在选票上无法享受到疫苗研发成功带来的鼓舞效应。

我读了辉瑞的新闻发布稿，发现这样的指控并非空穴来风，质疑主要来自下面这句话：

“在和FDA进行协商之后，公司取消了原定针对初始32个感染病例的中期分析，而把第一次中期分析的时间定在第62个新冠感染出现之际。但是，在和FDA的协商完成之后，病例数字已经悄然上升到了94人，于是DMC针对这94个病例和其他全部样本进行了分析。结论是，和对照组相比，疫苗在第二次注射7天后的有效率达到了90%。

After discussion with the FDA, the companies recently elected to drop the 32-case interim analysis and conduct the first interim analysis at a minimum of 62 cases. Upon the conclusion of those discussions, the evaluable case count reached 94 and the DMC performed its first analysis on all cases. The case split between vaccinated individuals and those who received the placebo indicates a vaccine efficacy rate above 90%, at 7 days after the second dose

辉瑞为什么取消了在预定时间点上的分析和新闻发布？

在我们回顾一下时间线之前，先说说什么叫做“”中期分析“，Interim Analysis。

由于大型的临床试验旷日持久耗资巨大，那么在试验的中间瞧一眼不是个坏主意，Interim analysis, 如果完全无效的话，就赶快停下来把钱省下来干别的；反之如果超有效，也要叫停试验而让安慰剂组的病人改服真正的救命药物。

比如30多年前的绝症艾滋病，在叠氮胸苷AZT的试验进行了一半的时候进行中期试验，发现对照组已经死亡19人，服药组仅有一人死亡。所以药监团队立即终止试验，让剩下全部的对照组病人改服AZT。

但恰恰是由于临床试验巨大的医学意义和经济利益，进行中期分析必须非常谨慎，因为这里首先一个陷阱就是”假阳性“的问题。

设想一下我们抛一个硬币10次，大多数情况是得到大致相同次数的正面和反面。但是，如果我们把这个抛10次硬币的”实验“重复个几百次几千次，那么偶然得到一个正反对比10：0的惊人情况就很可能出现。

药物的疗效在病人群体中的体现，就如同掷硬币一样，是一个随机事件。即使是一个毫无疗效的药物，在有限的样本中也许会碰巧看到”疗效“的假象。

那么，在漫长的临床试验期，假如隔三岔五就”分析“一下数据，而且报喜不报忧，一旦看到”正面结果“就大肆宣扬，刺激公司股票猛涨，然后亲戚朋友赶紧趁机割韭菜.......

真要如此的话，药物研发的伦理和金融体系的运作就全玩儿完了。

所以，真正科学意义上的”中期分析“，必须预先计划而不是肆意而为，而且应该具有一定的样本量和统计效力，这样几次中期分析+终分析的综合，才能得到一个科学可靠的结论。

在辉瑞本次的疫苗试验中，针对初始32个病例的分析就是第一次计划中的”中期分析“。

那么我们再回到试验的时间线上，第32个感染病例是什么时候出现的？

辉瑞的好消息是11/9日公布，根据我的经验估计，象这样意义重大的结果的分析和验证大概需要2个星期的时间。也就是说，10月26日左右辉瑞完成了和FDA的协商，同时试验人群中的新冠阳性达到94例，他们也就开始了对数据库的分析。

辉瑞试验的第一位志愿者在7月27日入组，三个月之后感染病例达到了94人。由于病毒感染是随机事件，姑且假设感染几率和时间呈线性关系，同时招募病人的数量和时间也是线性关系。根据已知的三个月招纳到43,538志愿者和92例感染的速度，我们可以计算出试验中每个志愿者平均每天感染新冠的几率为0.000047。再用这个危险系数计算，感染人数达到32人的那一天，是在第一个病人入组之后的第53天。

那是9月23日。

假设中期分析耗时两个星期，那么辉瑞发布结果的时间就是10月的第一个星期。然后，以总统的个性，他有整整一个月的时间炒作这个功绩的伟大意义。

知不知道美国大选中有一个”10月惊奇“的说法？

然后辉瑞也许有点肝儿颤，和FDA进行了协商，肯定是经过一番扯皮，FDA同意辉瑞把第一次中期分析的时间改在第62个病例出现的时候。我计算了一下，由于病例递增的加速度性，32个阳性增加一倍的时间只需10天，也就是在10月3日就可进行中期分析了，那么出结果就是10月20日，还是”10月惊奇“。然后，根据辉瑞自己的说法，刚和FDA达成协议之后，病例就迅速超过了64了，于是第一次中期分析改在第92个感染出现之际，刚好是10月26日。

所以，等到激动人心的结果热气腾腾出锅时，特朗普总统已经在周末不幸落选了。

这都是我基于合理假设下的推测。

那么，辉瑞是在黑特朗普吗？

冤枉。

因为，当辉瑞和FDA在讨论推迟第一次中期分析的时候，他们根本就不知道被推迟的是好消息还是坏消息！

这是一个随机的双盲试验。为了避免偏见，即便是试验的设计和分析人员都有两套班子，了解试验分组实情的统计师和一个独立的”数据监测委员会“（DMC）合作，由后者给出依据实时结果调整试验方案的建议，负责总设计和日常数据维护的统计师则不知情。在数据分析和分组揭盲之前，连DMC都不知道这个疫苗是成功还是失败，遑论辉瑞的CEO和FDA的局长了，所以他们不可能通过操作中期分析时间来精准谋害特朗普。

在原则上，中期分析的里程碑是固定的，但是具体实施的条件有比较大的灵活性，由独立的数据监测委员会和药厂赞助商来掌握，FDA也是讨论的参与者之一。

在当前的政治环境下，如果辉瑞在大选前分析并公布初步数据，结果有效，一片欢腾，特朗普当选，那么很多人就会认定辉瑞临门一脚把特朗普送回白宫再干四年；假如结果无效呢，大家垂头丧气然后特朗普落选，那么另一个战壕的人就会认定辉瑞故意放出坏数据阻挠总统的连任。

所以辉瑞怎么都是死，她一家民营企业根本背不了这么重的包袱。辉瑞唯一的选项就是在大选后公布结果，好坏听天由命。FDA也默许，因为FDA是一个政府部门，FDA的哈恩局长也许记忆犹新：2016年，是哪一个政府部门，在10月份宣布重新开启一项针对特定总统候选人的调查，并公布于众呢？是FBI。很多人认为当年FBI的”10月惊奇“改变了总统大选，改变了美国历史，甚至是改变了世界历史也说不定。

所以当年做出这个冒天下之大不韪的FBI局长Comey，现在是全美国姥姥不疼舅舅不爱之第一人。

FDA虽然堪称是制药口的定海神针，但是在国家大政方面还是个小弟弟，连FBI都hold不住的议题，FDA最好离远点。

参考资料：

Maintaining confidentiality of interim data to enhance trial integrity and credibility, Thomas R Fleming et al, 2008

https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against

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