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美国人，甚至是全人类，有理由在11月份对未来重燃希望。
因为新冠疫苗的好消息层出不穷。 
继辉瑞和德国厂家BioNTech合作的mRNA疫苗在首次中期分析中展现90%的有效率之后，原来一直占据新闻头条的神奇小公司Moderna，终于也放了一个卫星：
他们的mRNA疫苗的有效率达到了94.5%!
我们在前文的疫苗科普文中介绍过，mRNA疫苗是继传统的灭活疫苗，纯化病毒组分疫苗，人体内直接表达病毒蛋白的DNA疫苗之后，一个全新的疫苗平台，虽然概念领先但目前尚无一个成功的产品。也难怪在Moderna介入新冠领域后， 它的任何一个点滴的进展都会成为美国媒体的头条，从第一次注射人体，到观测到首批注射的8个病人全部产生了高效中和抗体，直到今天第一次切实地在大样本中看到了抗病毒的证据实锤，每一次都能引发股市的小兴奋甚至大海啸。
辉瑞和Moderna新冠疫苗的首次成功，就基本接近了麻疹疫苗的有效率，后者基本上是人类迄今为止最成功的疫苗了。这是一个了不起的成就。
不过，这次我却要给技术控们浇一盆凉水：mRNA新冠疫苗在科技概念上也就一般般。
减活疫苗，例子是目前已经大量注射的中国国药集团新冠疫苗；病毒组分纯化疫苗，例子是目前辉瑞最畅销的肺炎疫苗纯化脂多糖。用这种方法对付可能需要全民接种的新冠，其缺点是大规模生产成本高，速度慢，除非一个国家拥有逆天的产能。
DNA新冠疫苗，以中国军科院的人腺病毒疫苗Ad5, 英国牛津/阿斯利康的改进人腺病毒疫苗Ad26，和美国强生公司的大猩猩腺病毒疫苗ChAd63为代表，他们的优点是，让温和的腺病毒在人体内生产新冠刺突蛋白，从而刺激机体的免疫反应，这样就把大规模生产抗原的任务，从工厂的发酵罐转移到亿万人体细胞的自然合成了，当然就容易多了。
但是DNA疫苗也有缺点。我们从中学生物课就学到，打入人体的新冠刺突基因DNA，若要变成具有刺激免疫性的刺突蛋白，还需要一个中间产物，那就是我们今天的主题mRNA。而从DNA变成mRNA这一步就存在多种限制步骤，比如军科院陈薇院士主持的腺病毒疫苗载体，在一半的受试人群中会被自体免疫所压制，这样可能产生不了多少刺突蛋白mRNA。
所以mRNA疫苗的概念是再简单也不过，把DNA变RNA这一个中间步骤省掉即可，给人体直接打mRNA！
实现这一步有三个技术难题，mRNA化学上不稳定，难转移，而且自身具有免疫毒性，但是这三大难题都在近二十年来的化学工艺改造中解决了。所以说今年辉瑞和Moderna的成功，也算是水到渠成。
mRNA疫苗在概念上真正“炫”的地方，其实不在抗病毒，而是在“肿瘤疫苗”这个鲜为人知的领域。
我们所理解的“疫苗”都是抗传染病的，但是肿瘤不传染，怎么会有疫苗？其实肿瘤和外源入侵的病原也有异曲同工之处，比如癌细胞在生长中会积累大量恶性的基因突变，让自体的蛋白质长得不象自己的了。这些突变蛋白很多都能特别地推进癌细胞的繁殖和扩散，因此一种治癌的机制就是研发专门针对这样突变的抑制剂，比如有一种特别的黑色素瘤Melanoma里的BRAF基因会有一种突变，在600位的缬氨酸(V)被谷氨酸替代(E)，造成了这种蛋白的活性过强。所以基因泰克公司有一种药叫威罗菲尼vemurafenib，对这种突变体基因的抑制能力是正常型的好几倍。
但是这种兵来将挡式的抑制剂抗癌疗法在很大程度上过时了，因为肿瘤细胞具有巨大产生突变的“产能”。假想一下，就算是威罗菲尼在短时间内杀死了99%的黑色素瘤细胞，剩下的1%依然可能在众多基因的众多突变中找到一种特别促进繁殖的新突变，而威罗菲尼对新敌人根本就无效。
比如下图，左边是黑色素瘤在全身扩散的情况，深色阴影代表了病灶，服药后俩礼拜有奇效，片子一照病灶已经大面积消退。可惜好景不长，4个月后癌细胞又回来了，这一次携带了崭新的突变，于是原有的神药效力，加上病人好不容易萌生出来的求生的渴望，都在肿瘤突变的大面积撒网下而凉凉了。
癌细胞或者是病毒突变的力量，我们在新冠疫情中也能看到。
比如我们前文《从特朗普总统的药单我们能学到什么》中所言，特朗普患新冠后，注射了礼来研发的一种由两种抗新冠的单克隆抗体组成的混合“鸡尾酒”。为什么要两种抗体呢？原来是这两种抗体分别打击新冠病毒刺突蛋白的不同位置。如果从一开始就仅仅打击一个位点的话，狡猾的病毒会很快在该位点酝酿出突变，从而规避这个中和抗体。而如果两种抗体从一开始就双管齐下的话，病毒在两个位点同时筛选出逃逸型突变的几率，会下降整整一个数量级，病人转重症ICU的概率也大大降低。所以特朗普总统都虽然得了肺炎，但是打了抗体后迅速恢复，依然能在大选的最后两天连续赶场，口沫横飞几个小时不打磕奔儿。
同理，90年代何大一领衔发明的艾滋病鸡尾酒疗法，也是多种蛋白酶抑制剂加核苷类似物，多角度多机制联手绞杀HIV病毒，使之不能在短时间内摸索出抗药型的突变。
如果套用抗新冠和艾滋的概念的话，治疗癌症也应该使用广谱的抑制剂， 但是这太难了。Moderna肿瘤疫苗生物信息学研究发现，一个癌细胞携带的有害型蛋白突变可超过30个，那就需要30种特异性小分子抑制剂的鸡尾酒，这在技术上达不到，即便是能达到，这样的鸡尾酒可能也毒得不得了，正常组织根本受不了。
近年来用抗体抑制特异性蛋白质分子突变进展不小，但那也是一个种抗体针对一个癌基因，人工搞一个30个抗突变抗体的鸡尾酒，就是使出洪荒之力只怕也是力有不逮。你看礼来搞两种新冠抗体的鸡尾酒就费尽九牛二虎之力了。
更要命的是，每一个人癌症的突变图谱都不大一样，所以即便是使洪荒之力搞出了广谱鸡尾酒，很可能只能造福少数人。
而Moderna和BioNTech的mRNA肿瘤疫苗平台，却有化腐朽为神奇，变绝望为可能之神力。
当然，他们还要借助人体免疫系统这个天然宝库。
  • 首先，每个病人的肿瘤细胞的DNA都被测序，然后和其自身正常组织比较,筛选出有害功能最大的前20位突变；
  • 然后，这20个突变序列，被集中合成于一条短短的mRNA链上；
  • 整条浓缩了人体癌瘤的主要突变信息的mRNA链，被修改包装后成药，注射人体，下面就看人体的天然免疫反应了；
  •  该mRNA在进入重要的免疫树突细胞Dendritic cells之后, 被翻译成蛋白质分子，然后被胞内酶切碎并被一大类MHC分子呈现于树突细胞之表面，也就是说，决定了病人生死的这30多个致癌突变，就被曝光于免疫细胞表面了；
  • 然后是这些突变被分泌抗体的B细胞和具有攻击性的T细胞识别，他们就形成了对这个肿瘤特异性突变群的记忆力，这是精密制导的抗体鸡尾酒，纯天然。
  • 最后，当休眠的癌细胞开始分裂，扩散和入侵的时候，早有准备的免疫系统能拿出猎枪迎接豺狼了。
介绍整个过程的英文简介
最厉害的是，整个过程都是个性化的，而且当每个步骤都得到优化之后，我们也许能看到这样一个场景：癌症早期，疑似病人来到诊所躺下，伸出一条胳膊进行抽血和癌细胞的活检，测序并将突变浓缩合成于个性化的mRNA链，扩增纯化后直接就注射病人的另一个臂膀了，整个过程耗时不到一小时（？），然后就回家静候被调动起来的免疫细胞绞杀癌症，没有化疗的恶心，没有放疗的脱发，也没有靶向治疗带来的白血球下降，多好！
据说，当Moderna的创始人相中了未来的CEO的Stéphane Bancel的时候，给他准备的是另外一个技术平台，但是Bancel拒绝了，因为这些稳健的项目不够刺激，他的胃口在于这个充满未知数的mRNA平台，他说自己不怕失败，但是选定的项目必须有一旦成功即改变世界的潜力。
我相信当Bancel说他要用mRNA改变世界的时候，他心里想的是mRNA肿瘤疫苗。因为，mRNA新冠疫苗所能做到的，灭活疫苗能做到，纯化刺突蛋白疫苗能做到，DNA疫苗各种腺病毒版本也能做到。
如今，Bancel已经改变了世界，但是用mRNA平台抗新冠，其实还是大材小用，期待它在新冠上的成功把它带到另外一层境界！
（图片来自网络）
参考资料：

https://www.wsj.com/articles/moderna-and-pfizer-are-reinventing-vaccines-starting-with-covid-11605638892
https://www.modernatx.com/pipeline/therapeutic-areas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology
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