我们两天前发了一个9大新冠疫苗研发厂商声明的中英文对照，虽然没有做额外的说明，但是联系到特朗普总统日前强烈暗示：可能在大选前批准疫苗，这9个企业的声明实际上是给这团希望的烈火上浇了一盆凉水。
疫苗厂商声明里最有分量的一句话是这样的：
“三期临床试验的设计和实施会满足专业评审机构（FDA）的要求，只有在这些试验成功地验证了安全性和有效性之后，我们才会考虑申报FDA批准或者紧急使用授权 （Only submit for approval or emergency use authorization after demonstrating safety and efficacy through a Phase 3 clinical study that is designed and conducted to meet requirements of expert regulatory authorities such as FDA）”。
这句话应该是直接怼FDA局长史蒂文哈恩（Stephen Hahn）的， 因为他在接受《金融时报》采访的时候曾表态：可能在三期临床结束之前就快速批准新冠疫苗。他的原话是这样的：
“疫苗的使用授权或者批准，首先要取决于厂家提出申请，然后才轮到我们对申请做出决定。如果厂商决定在3期临床完成之前就提出申请，这可能合适，也可能不合适，我们（FDA）会届时做出判断”。（It is up to the [vaccine developer] to apply for authorization or approval, and we make an adjudication of their application. If they do that before the end of phase three, we may find that appropriate. We may find that inappropriate, we will make a determination.）。
药厂的意思也很明白了：您的好意我们心领，不过我们不会在3期完成之前提出申请。
其实，这几大药厂的这个声明，是在危机之下不得已而为之的自保之举。因为长期以来，在健康制药这个油水十足的市场，药厂和FDA其实是处于一种微妙的共生关系。
在美国公众的印象里，药企的形象往往是在药价上狮子大开口，同时不惜一切代价把高价药推向市场的贪婪角色；而FDA则是小心谨慎如履薄冰，时而扮演铁面判官辣手摧花。这对欢喜冤家，一个掌握顶天的研发技术，一个秉承至高的安全标准，他俩一唱一和，你来我往，给世界公众一种看不见摸不着而又无时不在的信心。
所以FDA的批准一度成为世界医药的金标准，去年中国制药界的第一大新闻，就是百济神州的抗肿瘤药物，BRUKINSA（泽布替尼) 获得了FDA的批准上市，这是多少年来的第一例，让无数中华药人百感交集激动不已。
正是由于FDA这样的公信力，它在履行自己职责的时候，有时甚至都不需要太多的法规。说出来也许你都不相信，一个已经被核准上市的药物，如果在大规模使用中发现严重安全问题，FDA其实并没有强制该药下架的执法权。
FDA要想干掉某个药物，只需要对公众发一个声明，公开此药的安全隐患，“建议”它下架，就能保证从此让这个药的处方率下降至基本为零，所以药厂会乖乖地“自愿”下架。比如当年让默克陷入危机的关节炎药罗非昔布Vioxx引发心血管病死亡事件，就是药厂的“自愿”行为，而不需要FDA派一个律师。这是政府运用市场手段调控企业行为的高招。
现在FDA局长哈恩暗示药厂可以考虑提前申请，提早盈利，名利双收，为什么这些药厂却不肯领情呢？主要是他们担心政治上的压力会干扰FDA的决定，让公众失去对他们药物和疫苗的信心。
这样的担心并非没有根据，因为总统不久前的一个推特：
“FDA的深州人士给研发疫苗和药物的厂家制造极大的麻烦。他们显然是希望把成功拖到大选之后。速度很重要，拯救生命”！
Donald J. Trump
@realDonaldTrump
The deep state, or whoever, over at the FDA is making it very difficult for drug companies to get people in order to test the vaccines and therapeutics. Obviously, they are hoping to delay the answer until after November 3rd. Must focus on speed, and saving lives! 
@SteveFDA
FDA局长和总统一般直接说不上话，因为他们中间还隔了一个卫生部长。但是这次美国总统在推特中指名道姓指责FDA利用职权破坏他的连任，这是史无前例的事情。
领导发话了，作为下属的哈恩局长何去何从？一边是FDA用50年的光阴积攒下来的信用度，另一边是FDA局长这顶珍贵的乌纱帽，孰轻孰重？哈恩是不是已经用“提早批准”的表态来选了边呢？
不过，公平地讲，如果单单从专业的角度来讲，哈恩所言药厂可能“在3期临床完成之前就提出申请”的说法，也并非毫无根据。比如，药厂申药有一条叫做“快速通道”（Accelerated Approval）的批准途径，指的是对于某些致命但没有特效药的病症，FDA可能会允许有一定希望和潜力的药物在关键性疗效结果揭晓之前，紧急上市救人一命。
癌症特效药阿瓦斯汀（Avastin）就是这样的一个例子，这是一个在2019世界销售榜上排名第八的药物。
女性乳腺癌中，有一大类叫做“人类表皮生长因子受体2”阳性（Her2+）的亚型。治疗这个亚型有一种特效药叫做赫赛汀（Herceptin )，是制药巨头罗氏生产的。但是，如果癌细胞中不含“人类表皮生长因子受体2”的话（Her2阴性）， 赫赛汀就不起作用了，这样的病人只有放疗和化疗的选择，而没有特效药。
为了填补这个救死扶伤和赚钱盈利的空白，罗氏把原本治疗肺癌和结肠癌的特效药阿瓦斯汀拿来对付Her2-型乳腺癌，初步结果还不错。只是，在最最关键的“延长患者生命”这一个指标上，要得到一个明晰的答案需要耗时数年。
是在证据尚不完美的时候赌一把，给病人以生存的希望呢？还是严守标准过几年拿到结果后再说，虽然几年后现在这批苦苦求生的病人很可能已经不会健在了。
FDA选择了前者，也就是在3期临床试验最后完成之前，接受了罗氏的提早申请，授予阿瓦斯汀治疗Her2阴性乳腺癌的快速批准地位。
这个快速批准是有附加条件的，要求就是当关键数据出来后，FDA进行重新评估。结果证明，阿瓦斯汀在乳腺癌领域并不是一个美好的故事，最终的数据显示这个药物并没有显著延长患者的寿命，于是FDA在3年后取消了对阿瓦斯汀治疗乳腺癌亚型的许可证。
那么，如果套用快速批准阿瓦斯汀的先例，哈恩所暗示的“提早批准新冠疫苗”有什么问题呢？
主要是两个。
第一，疫苗的批准不宜套用肿瘤药的快速模式。疫苗的受众是健康人群，而乳腺癌亚型患者是等药救命的，这两群人的望眼欲穿指数不同（虽然总统靠疫苗救经济保连任的急切程度堪比绝症患者）；第二，乳腺癌亚型是一个比较小众的群体，即便是被快速批准的新药在安全性上有什么问题，它毕竟只是在小范围内使用，后果有限，而新冠疫苗会在上百万甚至上亿的群体中接种，哪怕是一个极小比例的隐患，也会在庞大的群体中转换成一个可观的绝对值。
所以，在疫苗研发路上最领先的牛津大学/阿斯利康组合，当他们在上万人的3期临床中仅仅检测到了一例横贯性脊髓炎的严重不良反应后，就不得不暂时中止了全球的注射，邀请专家会诊，在仔细研究该副作用和疫苗的关系之前，不敢恢复试验。
第二，哈恩局长疑似在政治压力下的摇摆，并非初犯，让我们列举如下：
事故一，3月21日，特朗普总统发推渲染羟氯喹治疗新冠的疗效，说这可能是“医学史上最伟大的突破之一”（a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine）。10天后，哈恩治下的FDA核准了对羟氯喹的紧急授权使用许可。两个半月之后，不得不在证据的压力之下，取消了这个紧急授权。
事故二，8月24日，特朗普和哈恩联合召开记者招待会，宣布给予血浆疗法紧急使用授权。特朗普说血浆疗法降低新冠死亡率35%，这是不正确的，因为临床试验并未确认疗效，而且也没有对照组，仅仅是把早用血浆的病人死亡率和晚用血浆的对比了一下，得出了一个改善35%的结论。但是，哈恩局长仿佛意犹未尽，又替总统补充了一句，可就惹了大祸，他说：“这意味着，如果100人患了新冠，35人的生命会得到血浆疗法的拯救”（If 100 people who are sick with Covid-19, 35 would have been saved because of the administration of plasma）。
这个解释错得离谱，目前新冠的死亡率仅仅在1%左右，即使是试验中的重症患者，死亡率大概在10%左右，那么在100人里怎么会有35人会死呢？如果血浆疗法能把他们全部救下来，那就是100%地根除了死亡，简直是神药了。
在这个案例中，作为癌症放射科名医的哈恩局长，犯了比特朗普这个外行还要低级的错误，他的专业能力让人揪心。
事故三，就是这个“提早”批准疫苗的放话。
这大概是压倒骆驼的最后一根稻草，眼看FDA自毁信用长城，处于共生关系中的药厂利益最后也保不住，所以才有了9大企业的联名上书，自求清白。毕竟，他们斥巨资研发出来的灵苗妙药如果被公众视为政治“大跃进”的产物，那就全完了。
FDA挣下今天的江湖地位不容易。它的名声鹊起，最早可以追溯到上世纪50-60年代震惊世界的“反应停”事件，“反应停”作为一种“副作用”很小的防止孕妇恶心呕吐的“良药”，在欧洲日本一度风行，但是却在美国的FDA碰了钉子，FDA的安全专家Frances Kelsey等顶住压力，对反应停的安全毒理数据鸡蛋里挑骨头，最终阻止了该药在美国的上市。
几年之后，世界范围内大量爆出“反应停”造成的婴儿四肢发育畸形的惨剧，而由于FDA安全专家们的忠于职守，美国婴儿则很大程度上逃过了一劫，Frances Kelsey进入美国杰出妇女名人堂。
正如哈恩的前任局长Scott Gottlieb所言，FDA的公信力就像是水，是靠点点滴滴的日积月累而成，但是要破坏它，就仿佛是大桶泼水一样快速简易。
9大药厂的承诺，能遏制某些人让美国医药研发产业的品牌效应一泻汪洋的颓势吗？
（图片来自网络）
参考资料：
https://www.cnbc.com/2020/08/30/fda-willing-to-fast-track-coronavirus-vaccine-before-phase-three-trials.html
https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-trump-fda/trump-says-without-proof-that-fda-deep-state-slowing-covid-trials-idUSKBN25I0LF
https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-usa-guidance-exclu/exclusive-pressed-by-trump-u-s-pushed-unproven-coronavirus-treatment-guidance-idUSKBN21M0R2
https://www.fda.gov/media/136537/download
https://www.axios.com/hahn-criticism-covid-19-plasma-remarks-justified-0f9ddf5e-13f5-498c-91e6-c406dcf4b512.html
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