从美国国防部一份研究基金申请书被曝光说起

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英国最有公信力的三大报是《卫报》The Guardian，《泰晤士报》The Times 和《每日电讯报》The Daily Telegraph。几天前《每日电讯》刊发了一篇题目惊悚的文章如下：

“武汉科学家曾计划向蝙蝠洞释放冠状病毒（Wuhan scientists planned to release coronavirus into cave bats, leaked papers reveal ）”。

太可怕了，大家都知道新冠病毒最大可能的来源是蝙蝠，因为它们经常携带各种冠状病毒。根据这篇文章，在新冠爆发之前，“武汉”科学家居然有计划地把冠状病毒投喂给蝙蝠！

事出反常必有妖，第二天再打开这篇文章看的话，题目有了一个小改动如下：

也许有细心的读者能够看出这两篇文章有一字之差，新改的标题在“冠状病毒”后面补加了一个单词，particle（颗粒）。

差之一字，谬以千里。

那么武汉科学家为什么要在向蝙蝠洞中投放所谓的“冠状病毒颗粒”？这篇文章来源于几天前曝光的一份美国国防部高级研究项目局（Defense Advanced Research Projects Agency）在2018年收到的一份研究基金申请书，题目是《化解蝙蝠携带之冠状病毒的威胁》（Diffuse: Diffuse the Threat of Bat-borne Coronavirus）。主申请人是纽约一个叫生态健康联盟（EchoHealth Alliance）的非盈利机构，武汉病毒所是它的长期合作者，这个基金的其他共同申请人还包括：美国北卡莱罗纳大学，杜克大学新加坡分校等等。

顾名思义，蝙蝠冠状病毒的威胁究竟如何化解？

我们在之前的文章总结过这个生态健康联盟和武汉病毒所向NIH提交的一份基金申请，主要的内容是研究中国南方蝙蝠携带冠状病毒的分布和进化状况，并预测其向人类社会跨种感染并形成大流行的危险（这个基金是在2014年申请的。遗憾的是，这个申请中所有的预测都在2019年底和其后来的发展得到了证实）。

但是，仅仅知道危险是不够的，关键是如何预防？这就是这个国防部项目的目的所在，在NIH民用项目的理论基础上，他们提出了用雾化的方式给蝙蝠投放免疫调节和增强剂，如此一来蝙蝠免疫力和抗病毒能力增强，就会降低体内冠状病毒的载量，突变和重组的几率，以及向外排放的可能，这样一来不就从根源上控制了冠状病毒的跨种传播了吗？

要达到这个目的的另一个手段大家就更熟悉了，他们考虑把SARS类冠状病毒的刺突蛋白包裹在纳米颗粒里，或者把刺突蛋白的基因片段编入一个良性的病毒载体中，再喷洒给对人类造成高度威胁的蝙蝠种群中。

这个说白了就是给蝙蝠接种疫苗，根本不是有感染性的病毒活株。《每日电讯》这个“喷洒病毒”的标题太惊悚，必然会引来高点击率，但是完完全全的误导。

虽说如此，这个名为《化解》Diffuse的项目的确是有很大的争议。首先是这个项目完全是民用的，用来申请国防部的基金，恐怕还是看重了国防部的财大气粗。根据披露的文件显示，这个项目的资助额大约为一千四百万美元，相当于三个NIH RO1项目的总和。标书上写的通过控制冠状病毒跨种危险减低美军战士的感染危险，有拉虎皮做大旗的嫌疑。

其次是一些技术细节的问题。最显著的就是那个著名弗林酶切位点。我们知道新冠病毒的刺突蛋白序列中含有这样一小段氨基酸的序列，它能被人宿主细胞的一种弗林蛋白酶识别切断，反而增加了病毒颗粒的成熟速度和感染能力，也许恰恰是这个结构特点给以了新冠病毒天下广传的能力。

这个位点在冠状病毒中很常见，但是在已知的几种和新冠同源的乙型冠状病毒中是没有的，这就给某些人无限的想象空间：这个位点会不会是人为加上去的，然后毒株泄露，然后...？

在目前的标书中，一个研究方向恰恰是系统性地研究野生蝙蝠体内冠状病毒用来侵染人体细胞的蛋白质的序列，也就是刺突蛋白。如果在野生毒株中发现了很近似于这个炸弹一般的弗林酶切位点的话，就用定点突变的方式把它变成真正的弗林位点，然后在细胞和动物内测试其病毒的感染力和致病性是否提高。

这是一个确定毒株潜在跨种和传播能力的直接证据，但这也是地地道道的所谓的病毒“功能增益性研究”（Gain of Function，GoF）。可能也正是这个原因，国防部没有同意资助这个项目。因为这个实验有什么样的风险，看看这次新冠大流行就知道了。所以该计划的这个部分的构思，又一次点燃了实验室泄露说的人气。虽然这个新文件并不能加强实验室泄露的可能性，因为涉及的几个冠状病毒骨架都是属于当年的非典病毒家族，和已知的新冠病毒相差太远，不可能是它的来源。

但是在另一方面，这次持续两年的新冠大流行的灾难是如此的惨重，已经造成四百万人丧生，同时又有2003年非典的前车之鉴，科学界又怎能对早就心知肚明的蝙蝠病毒的跨种威胁不采取任何行动呢？

我只是怀疑这样大规模的生态改造项目是否过于野心勃勃？给人类接种疫苗尚且困难重重，更何况是野生的蝙蝠了！而且如此生态规模的操作给环境带来的负面效果是否超过了那成功概率微乎其微的好处？

这个国防部标书中最有意思的一句话，其实是下面这个截图的一句话语：

项目主持人，纽约生态健康联盟的主席Peter Daszak在这里的言外之意是：他们给蝙蝠接种疫苗，加强免疫的思路，其实比当前最红火的“基因驱动”（ gene drive）技术要安全得多了。

这个基因驱动是什么？

根据英国卫报的报道，3年前美国防部高级研究项目局给这个基因驱动技术的投入达到了一亿美元，就是拒掉了上述蝙蝠研究的这个机构。

举个例子，夏日炎炎，当我们傍晚在庭院中纳凉，烧烤，吃西瓜喝啤酒的时候，如果被蚊子叮十几个大包那就太扫兴了，这时候也许我们会突发奇想：如果蚊子感知不到人的存在也不叮人，那该多好！

这种技术其实已经有了实施的可能。

蚊子生物学家们已经鉴定出了蚊子在觅食时用来感知外界气味和温度的一整套受体基因，有特定的基因对蚊子识人的功能特别重要。生物学中有一种历史很悠久的技术叫转基因，可以把一种坏掉的识别基因导入蚊子，这样的蚊子就不识人也不咬人了。可是这种技术没有啥实际用途，因为野生蚊子毫发不损，即便是把实验室中的这种不咬人的蚊子释放入野外，根据基因配对的原则，被改种的蚊子的坏基因在交配后虽然得到扩增并且在一代一代往下传，但是它的传播速度太慢，在种群中很快得到稀释。如下图所示，红色的蚊子是不咬人的人造体，它的不咬人基因在群体中行线性传播，如下图：

“基因驱动”技术的神奇就是在这里显现的。

我们在前文中科普过一种叫做CRSPR的技术，这是一种分子机器，能够定向精准地删除细胞中的特定基因，首创这个技术的两位女中豪杰在去年获得了诺贝尔奖。

在做“不咬人”的蚊子的转基因研究中，科学家可以在转入“不咬人”的缺陷受体的同时，给蚊子转入一套基于CRSPR的基因裁剪刀，这样在蚊子交配产卵的时候，分子裁剪刀会自动把蚊子正常的识人受体剪除，而生物体是不能容忍断裂的染色体的，这个断口必然急于找一个模板合成新的DNA序列，把自己重新缝合起来。它需要的模板在哪里呢？

就是被导入的缺陷基因！

如此，一个人造的缺陷基因就仿佛是具备了传染性，它只要进入了受精卵，就可以切掉正常基因的拷贝，并用人造的突变体取而代之。这是一种指数级的增长，如下图，红色的突变蚊子很快占领了种群，后代全体变红了：

说它是“基因驱动”是一个好听的说法，其实它更像基因僵尸，gene zoomie，因为好基因被坏基因咬了一口就变成了坏基因，然后继续去感染别人。

除了防蚊虫叮咬，这项技术更有意义的一个实践方向是流行病防治。蚊子是多种疾病的传播媒介，比如登格热，疟疾，乙型脑炎，前几年闹得凶的滋卡病毒等。一个思路就是把一种毒素用转基因的方法导入蚊子，这种毒素在病毒入驻蚊子体内时会被特异性地激活，杀死蚊子，也就掐断了蚊子把病原传给人的通路。同时，在以CRSPR为基础的基因驱动技术引导下，这种毒素基因会很快地占领广泛区域内的蚊子种群，给人类的健康造福。

但是这种技术的潜在威胁也是很大的，因为很难对它踩刹车。只要存在有性生殖就会有基因驱动，人类能管的了动物的性生活吗？管不了，人类连自己都管不了，要不然怎么三胎问题是老大难呢。

由于人造基因甚至是有害基因可以快速占领种群，不当的操作可能会造成整个种群的毁灭，产生生态灾难。更可怕的是，如果基因象冠状病毒一样，在种间产生跨越现象，会不会最终殃及人类？想想都害怕。

所以美国防部在重点投入这个基因驱动技术的同时，也花了重金研究在失控的时候如何踩刹车，根据《自然》报道，这个投资在2019年达到了六千万美元。

这个基因驱动技术也有可能在蝙蝠中使用，比如蝙蝠体内有已知的免疫系统抑制基因，如果采用CRSPR技术配合的基因驱动，删掉整个蝙蝠种群的免疫抑制基因，也许更够赋予蝙蝠更强大的清除冠毒的能力，同样能达到降低病毒跨种的目的。

但是Peter Daszak觉得风险太大，实践困难。他最终采用了他认为最稳妥的免疫调控配合给蝙蝠接种疫苗的方法，并计划以武汉病毒所为中坚力量进行野外中试。结果还是引来了针对他和武汉病毒所的实验室泄露的猜疑和指控。

中国有句成语叫萧规曹随，说的是萧何已经把汉朝的基础打好了，他的继任者曹参不需要瞎折腾，照本宣科即可，不求有功但求无过，在那个年代居然就成了保证汉初的一段国泰民安。

但是在现代社会的高节奏高要求的逼迫下，萧规曹随没有活路。在高科技企业是这样的，新领导上位或者老领导升职，必然伴随着新官上任几把火的折腾，每年有追求不完的新想法，新构思，新任务。

学术界也一样，研究蝙蝠病毒的分子进化和分布还不够，还要能预测大流行的爆发几率热点，知道了风险多加小心还不够，还要人为地改变蝙蝠种群的生态特征。本来CRSPR是基础分子生物学的重要工具，但是生态学家和动物学家也不甘人后，挖空心思构思如何把最时髦的技术引为我用...

给蝙蝠接种疫苗，让蚊子失去嗅觉，让昆虫染毒后自戕......人类在攀登一个又一个科学高峰之后，会不会登得高跌得惨？

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.theguardian.com/science/2017/dec/04/us-military-agency-invests-100m-in-genetic-extinction-technologies