FDA专家组有条件推荐新冠疫苗加强针

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王婆卖瓜自卖自夸。一般来说，卖药的总是说自己的药好，而买药的人往往可能还有怀疑。但是在昨天FDA针对辉瑞申请加强针的评审会上，情况却刚刚好反过来了：药厂对FDA说我们的新冠RNA疫苗的保护率开始慢慢下降，申请给大众打加强针。但是以保护消费者的安全和福祉为第一优先的FDA专家委员会却说，不，你们的疫苗针对重症住院死亡的效果依然强劲，不主张给16岁以上的普通人群补种。

但是专家委员会赞成给65岁老年人，或者免疫缺陷的高危人群，或者是从事有高度新冠暴露危险职业者第三针的补种。

昨天长达8小时的评审会，基本可以总结成上面的这几句话。

当前，在已批准的两针接种计划之外的第三针是很有争议性的。首先是美国社会中有相当比例的人群对任何疫苗都不信任，遑论是第三针了，而且这样一针一针boost可能会强化反疫苗阵营的立场。另一个方面就是药厂本身的利益牵涉。正如我几个月前发文所写那样。

但是疫苗保护率的迟缓下降也越来越被人注意，特别是如今，在超高传播率的德尔塔变体肆虐的时候。下图是FDA对最近一些针对美国病例情况的文章的总结。

在这个图里，每一条曲线都代表了一篇独立研究论文计算出来的保护率，我们看到这个大趋势是一致的：随着七月中旬以来德尔塔地盘的扩大（横轴的右侧），疫苗的防感染率纷纷下跌。随之而来的就是住院率甚至死亡率的上升。

昨天的FDA评审专家委员会就是在这个背景下召开的，但是这次这个会的背景更加复杂，主要来自于行政当局和FDA专业人士观点的分歧。一个月前，拜登政府宣布了全体成人准备接受第三针的计划，而且这个声明得到了FDA代理局长和CDC主任的支持。但是很快，FDA主管疫苗审批的两位专业领导都辞职了，据说主要是不满于来自于政治的对加强针的力推，而且他们和学术界的同行在《柳叶刀》合发了一篇视点文章，质疑加强针的必要性。今天，支持加强针的FDA行政领导和反对的专业领导都共同出席和主持这个会议，这个气氛是有一点点不寻常啊。

今天举行的是VRBPAC，疫苗和相关生物制品专家委员会（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee），这个委员会是FDA召集的，主要是从产品对人类的安全性和有效性的方面考虑。这个委员会同意之后，CDC还有另外一个叫做ACIP的，全称叫“免疫接种专家委员会”，Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)，他们的侧重点是从流行病学和公共卫生角度考虑，被批准的产品应该适用于什么样特定的群体。

FDA负责疫苗批准的行政领导叫Peter Marks，他开门见山，用严峻的形式給对加强针抱怀疑态度的专家组定下了基调：目前美国每日新冠病亡数为2000，这是整个9/11恐袭死亡数的2/3，任何对风险和回报的算计都不能脱离这个大背景。也正是这个严酷的现实，让很多在正常情况下本来应该的反复斟酌和谨慎从事，成为了一种奢侈和不切实际。

一个例子是，从免疫加强的理论和英国的实践证据看，两针接种之间的间隔如果比较长些，更有利于免疫记忆的形成。遗憾的是，辉瑞和Moderna去年年中开始设计三期临床的时候，他们的首要目的是：在尽可能短的期间内让接种者达到免疫峰值。所以两针的间隔分别是3星期和4星期，太短了。那么这是否是我们现在不得不考虑补种的因素之一呢？不知道。也许永远没有答案。

此外，本次评审会主要聚焦于疫苗有效性和安全性这样的医学问题，而全球穷国疫苗短缺的经济学问题和人道主义关怀则不在考虑之中，如有提及，那么主持有权打断讨论回到正题。提这个问题，是因为当前在全球穷国疫苗覆盖率尚极低的情况下，世卫组织对富国就开始大张旗鼓准备第三针感到不满。FDA官方这个提议有效地限制了反对者的一个重要的论据。

本次评审会的数据有四个来源，辉瑞针对加强针的临床试验，FDA/CDC对美国疫苗保护率的抽样调查，以及来自英国和以色列的全民大数据分析。

先说辉瑞自己的试验结果，开门见山：疫苗保护率在下降，这个结果和FDA的流行学调查一致。下图中的黑虚线是疫苗针对德尔塔变体感染的保护率，它在随时间的流逝而下降，接种四个月之后，保护率从原来的90%以上跌到50%左右了。

辉瑞的数据表明加强针能提高抗体的水平十几倍（红色箭头表示）。

很多专家的一个疑问是，抗体的下降并不一定代表保护率的下降，因为免疫保护的另一层重要的防线叫做免疫记忆性细胞。也就是说，即便在血液里循环的保护性抗体消失之后，病原的入侵依然能够激活这一类记忆性细胞，结果就是记忆性的B细胞被激活恢复抗体的生产，而记忆性的T细胞则推动免疫细胞对病毒及其感染细胞的直接吞噬或者裂解。

但麻烦的是，免疫记忆的动员比现成抗体的保护行动要慢，而德尔塔的传播快，很可能在免疫记忆尚未充分发动抵抗的时候就开始从上呼吸道入侵肺脏了，这也解释了即使是完全接种的人，一旦被德尔塔突破，很多人都有一些症状，有的还不轻。但是在保护重症方面，辉瑞疫苗的表现还是很不错的。下图是CDC动员美国14个州200多家急诊医院收集的新冠重症数据，表明辉瑞对新冠住院率的防止还是相当的坚挺，虽然略微下行但基本还是一条直线。

辉瑞的数据的致命弱点是，由于时日尚短，他们只有加强针对中和抗体的成功诱导的数据，却没有加强针防重症防感染的结果。而且辉瑞的高管在本次会议上的表现不佳，也许是紧张了，幻灯片没有讲完就由于超时而被专家组主持人打断了。然后专家委员会的目光转向了全球疫苗标兵以色列。

以色列全国性大数据朴实无华直指主题。在他们看来疫苗保护性下降的主要证据就是：尽管有在世界名列前茅的接种覆盖率，以色列在体验了六月份病例几乎清零的短暂幸福之后，又眼睁睁地看着8-9月份的感染进入爆发状态。

那么加强针的效果如何？下图表明，在加强针于8月初开打以后，重症病例的增加还有两个星期的迟延，但是随后就断崖式下降（绿线）。

据说，CDC和FDA的行政领导就是看了这样的数据而赞成在美国也推进加强针。

在数据演示过程中，穿插了给民间人士发声的机会。这本来是FDA评审过程中的一个创举，但是在现代的信息爆炸和立场极化的背景下，意义也不大了。因为这些人里大部分是各种利益集团的代表，或者是动机不一的各色民科人士，观点也是南辕北辙。有不分青红皂白一律反对疫苗的，还有强烈呼吁FDA立即批准第三针的，这些主观色彩很强的观点很难给专家组提供什么有用的参考。

给人印象深刻的是一位叫Paul Alexander的出场，他原来是川普抗疫团队的成员，据说出了不少馊主意，其中还包括试图用政治影响左右CDC论文的观点。他今天的一个惊世骇俗的提法是：要重视Nicki Minaj!

Nicki Minaj是谁？她是旅居美国的一位特立尼达多巴哥的女饶舌歌手，很有名。她最近发的一个推特被传疯了，说的是她在老家有个表兄，表兄的一个朋友接种新冠疫苗后不举了，睾丸水肿，未婚妻和他退了婚。

本来这个道听途说推遭到了广泛的嘲笑，但是Paul Alexander认为这个“个例”佐证了他一贯的担忧：新冠疫苗潜在的睾丸毒性。

疫苗的睾丸毒性和造成不孕都没有实证，而真正让专家感到担忧的是疫苗诱发的心肌炎和心包炎的副作用，其主要的威胁人群是年轻男性，再加上这个组别感染新冠后发展为重症的几率本来就很低，那么这个副作用的因素就很可能改变了风险和收益的平衡。

针对这个副作用，目前辉瑞试验样本太小，没办法给出结论。而以色列的大数据里，一百二十万人中仅有一例心肌炎的报道。话虽如此，但是专家组主席指出，目前以色列接受加强针的人士主要为老人，这可能也解释了心肌炎比例低的现象。所以专家组对这个问题依然非常小心。

最后英国的数据仿佛是给对加强针发热的头脑吹过一席清凉的风。他们指出，对真实世界数据的分析会受限于很多深藏不露的误导性因素。一个明显的例子就是，很多国家疫苗的推广是以老弱病残和医护等高暴露危险职业的人士为优先的，他们接种的早，接种比例高，免疫性衰减的也早，同时这些敏感人士被突破中招的可能性也更大。在目前的计算中，疫苗的保护率是（1 - 疫苗组感染率/对照组感染率），这样的比较对疫苗的功效是不公平的，因为在临床试验中，疫苗组和对照组的敏感人士的比例在随机分组的原则下是相同的。

所以疫苗实际功效的衰退，其实可能比计算出来的要慢。

这个英国研究动用了很多让人眼花撩乱的统计学模型，试图修正数据中存在的误导和偏差。同时他们还采用了很聪明的数据处理方法，比如把一个人在接种后的不同时段分开，如果一个人在早期时段没有被突破感染的话，这个人可以在后续时段中继续使用，增加信息的利用度。可惜的是，他们的结论仅仅是对真实世界的大数据的解读要小心，却没有什么指导性的意见。

最后，FDA专家组采取了折衷的办法，他们以16比2的悬殊选票拒绝了针对所有成人的广泛的加强针。考虑到美国的总接种率已经在西方七工业国中垫底，加强针恐怕依然无法有效控制疫情，所以第一优先依然是尽早说服未接种者。

但是专家组也不能对以色列的经验完全置之不理，他们全票赞成了给65以上的老人，和高风险人群进行加强针的补种。

在整个的评审过程中，一个最苦涩的印象就是FDA专家组不得不倚重以色列和英国的全民健保数据库，尽管以色列的人口才是美国的1/30，英国的人口是美国的1/5。FDA自己的感染数据来自数个独立发表的局部性研究论文，而重症住院数据来自被CDC招募的几百家医院，这只是全国医院总数的零头。

美国没有全国数据，是因为美国的健保系统是分散的，而非全民医保性质下全国一盘棋式的医学信息管理。

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-september-17-2021-meeting-announcement#event-information

https://www.statnews.com/2021/09/17/tracking-the-fda-advisory-panel-meeting-on-covid-19-booster-shots/

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