抗疫两大战线上的一喜一忧

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大家知道抗疫的两大工具分别是疫苗和以口罩为主的阻断隔离手段。

今天要聊的一忧，是疫苗受到了一些困扰。首先是德尔塔变体的流行造成了疫苗保护率的下降，这是来自抗疫标兵和接种先进分子以色列的报道。尽管很多专家认为以色列的这个研究太悲观了，但是这挡不住拜登政府以为先发制人的方式宣布：政府考虑给完全接种两针八个月之后的民众提供加强针，booster。

随后就是FDA的两位主管疫苗的高管，Marion Grube博士和他的副手Philip Krause双双宣布辞职，将于今年的秋冬离开FDA。据知情人透露，这两位离职的部分原因是他们对拜登政府跳过FDA自行宣布加强针的决定不满，这一下子就增加了民众对加强针的疑虑，以及对行政当局依据科学办事能力的怀疑。

如果我们看一看FDA最近的一次重大批复，那是他们在紧急授权的基础之上，全面批准了辉瑞和BioNTech合作研发的mRNA疫苗。此举意义重大，因为在那之后，美国国防部和有些大城市（比如纽约市），以及很多医疗机构和大公司企业，纷纷推出了强制新冠疫苗接种的规定，正是FDA的正式批复给他们清除了法律上的最后障碍。

那么这样一个正式批复是否为政治形势所迫呢？如前文所述，FDA正式批准一个疫苗一般会要求有至少半年的安全随访数据，但是这只是一个最低标准，为了取悦于药监机构并且最大化获批的概率，药厂在实践中一般会对数据的质量自行加码。

如果拿两种相对比较新的带状疱疹疫苗来举例，比如葛兰素史克的Shingrix（2017批准）和默克的Zostavax（2006批准），他们有三个关键临床试验的安全追踪期都在三年以上，还有一个是一年多一点。在新冠之前FDA批准的最后一个疫苗是针对埃博拉的Ervebo，最长的安全随访期是两年。

因为辉瑞疫苗的三期临床试验是2020年7月底开始的，FDA于2021年的8月底正式批准，所以它的最长安全随访期超过了一年，虽然还远不如2019批准埃博拉疫苗的标准，但是中位数安全随访期很可能超过了半年，也就是满足了FDA规定的最低标准。从这个角度讲，FDA在新冠大流行的火烧眉毛的紧急情况下，还是守住了自己的安全底线，难能可贵。

但是加强针就远远不同了。辉瑞和Modera的两个RNA疫苗都是以两针剂型推出的，其安全随访期也就是刚刚好过线，那么加强针的安全数据肯定是不够的，虽然辉瑞已经开启了相关的临床试验，并把早期数据提交给FDA。

两位疫苗主管辞职后，FDA代理局长Janet Woodcock给全体员工发的电邮被透露出来，在社媒上疯传如下图。这个信中，局长除了表态要继续遵循科学外，强调了“进度”也是非常重要的，因为疫苗是结束美国疫情的关键。这是否传达了要开动马力强推加强针的节奏？

在这个情况下，在FDA完成评估和推荐之前，由行政当局率先宣布加强针的计划，从好的方面考虑，这是在给民众在思想上打预防针，而从坏的角度想就是给FDA施加政治压力了。辞职的这两位都是在FDA的生涯超过三十年的老兵，惯看职场政界的秋月春风，但是四年来两届政府的政治压力也许终于让他们撑不下去了。

纵观新冠疫情快两年来的历史，凡是执行口罩令比较严格的国家大部分控制疫情相对成功。但不幸的是，戴口罩这么一个简单的事儿在很多西方国家被严重政治化了，持保守党派立场的民主戴口罩的概率更低。另外的一个原因是口罩的防传染功能比较难以量化，证据不能服人。评估医疗干预效果的金标准当然是随机对照临床试验（Randomized Controlled Clinical Trail, RCT）。无奈大疫当前，针对口罩的随机试验是不好做的。

医学实践的首要口号是First, do no harm。戴口罩的“副作用”几乎没有，那么在RCT中如果随机强制一个组别的人不能戴口罩，这有可能增加他们感染的概率，是不合医学伦理的。如此，剩下的唯一手段就是观察性研究了，比如在美国有的地方政府颁布了口罩强制令，其他的城市则没有，可否比较这些地方的感染率以推导口罩的功用？这也很难，我们关心的是戴口罩对防止病毒传播的效果，而不是口罩行政令的效果，因为强制口罩的行政命令并不一定意味着更高的口罩使用率。更重要的是，由于缺乏了“随机化”这个最重要的手段，试验中的比较对象，也就是不同的地区和城市很可能在人口特征职业组成气候条件上有很大差别，这些变量对感染率的影响是很难用统计学手段完全清除的。

由于缺乏权威性的数据，美国CDC拖到了四月份才开始建议广泛戴口罩，而WHO则到了六月份。

这个难题终于在几天前有了一个一劳永逸的权威答案。

耶鲁，斯坦福的公卫和社会学学者与孟加拉国的地方政府和学术机构合作，在孟加拉国开展了一项有史以来规模最大的口罩临床试验，涉及人员高达34万人（单样本量这一项就基本上超过了迄今为止所有疫苗试验的样本之和）。这个试验的巧妙之处在于，他们的随机分组对象是村落，而不是家庭或者个人。300个村庄被随机选中，由试验组织者分发口罩，提供口罩使用的教育和信息，村领导以身作则，定期进行上门提醒。另外的300个村庄则遵循政府的基本要求，不进行额外的鼓励，这样就避免了硬性规定对照组不能戴口罩的伦理困境。

结果同样的惊人的，他们发现对照组的口罩佩戴率仅为13.3%，但是在配套手段的鼓励和推动下，佩戴率达到了42.3%（从中国标准看这依然是一个很低的比例）。这24%口罩率的提高，对应了将近10%的新冠感染率的降低。这个效果在60岁以上的老人中更明显，达到了34.7%的降低。外科口罩的效果超过布口罩。

也许读者一个自然的疑问是，在这30多万人的试验参与者中，口罩佩戴率和感染率是怎么测的？这近一步体现了试验的匠心所在。试验组织者为了获取高质量的数据可谓是苦心孤诣，他们派遣了大量的志愿者深入一线的清真寺，街头巷尾的茶坊和通向村口的主路，进行实地观测记录第一手的口罩佩戴率和人与人之间物理距离的数据。至于感染率，在孟加拉国农村落后医疗条件下，对这三十多万人进行及时的核酸检验显然是不大现实，所以试验设计的思路是在干预开始和结束之前进行一次性的抽血检测抗体，以两个时间点之间新冠抗体阳性率的差异来取代真实的感染率。实践证明，在追求完美和兼顾可操作性之间，这是一种可行的妥协。

这个试验除了几无争议地证实了口罩的功效以外，还粉碎了几个迷思。我们也许还记着在疫情之初，一个反对普通民众戴口罩的理由就是，人们可能会由于口罩带来的虚幻的安全性而忽略了其他防疫的重要措施，比如勤洗手或者保持物理距离。而这个试验证明了这样的担心更属于癔想，真正的结果是口罩的宣传攻势不仅仅提高了口罩使用率，也把保持安全距离的概率提高了七个百分点。

此外，很多的“想当然”的手段也被证伪。在试验设计阶段，设计者查阅各种心理学和社会学文献，想出各种“另类”高招。比如，除了鼓励村长亲自出马以身作则以外，还额外提供物质奖励：其辖下村民如果表现出高配合率的话，村长可获得190美元的奖金（这算是行贿吗？）；在自愿的情况下，部分家庭被随机选中当众做出坚持戴口罩的承诺，等等。但是最后比较的结果证明这些手段无一起到实效。

总之，这个可堪写入教科书的试验之所以成功，关键还是在于他们搞对了试验对象。戴口罩更是一种社区行为，佩戴者和他们身边的人都能得到益处。同时，越多的人戴口罩，也越会对周围的人形成一种无形的心理压力，促使他们也做出从众的，有利于社区防疫的合理选择。

所以，以单独的社区和村落为实验对象是对的。如果以个人为分组实体的话，那么只能测量口罩对佩戴者的保护作用，却无法反映实验对象由于口罩阻挡而降低了病毒向外传播的益处。

这个“伟大”的试验是在几个主要疫苗刚刚获得紧急批准的时候开展的。其最初的思路原本是，给象孟加拉国这样人口众多贫穷落后，能在第一时间获得广泛接种的可能性极低的穷国找出一条出路。但是我们已经看到，哪怕是最高效的RNA疫苗，在政治两极分化人心散漫的西方主要国家，也很难起到根本控制疫情的作用，所以孟加拉这样的穷国也要给富国上一课了。

从另一个角度看，这个规模的试验在美国基本没有实现的可能。别的不说，让村镇随机接受推行口罩的宣传势必遭到基层共和党的严重抵制；让保守政客以身作则鼓励戴口罩更如天方夜谈；至于让试验组织者挨家挨户上门分发口罩加提醒？那我们恐怕为志愿者的人身安全而担忧了。还记得一个月前拜登总统提出联邦政府派出医务工作者，挨家挨户提供服务送针上门，共和党中比较激进的议员说迎接他们的可能是猎枪。

当防疫这个公共卫生问题和宗教信仰和意识形态混为一谈的时候，问题就变得特别棘手。即使是孟加拉国这样一个此文中的正面典型，研究人员们也发现他们的口罩宣传到了清真寺就彻底失灵了，因为当地人习惯在清真寺肩并肩密集站立齐声祷告，早把保持距离注意防疫的教育丢到脑后去了。

我们一直认为美国人民对国家公权力的天然怀疑甚至抵制，是这个国家自下而上体系的一个优点甚至美德，因为它在理论上能防止暴君的专横。但是，在这个流行病大传播的时代，反而是东方式的理解顺服和集体意识显示出了优势，而美国虽然是最先进的疫苗的发明者，拥有最发达的医疗基础设施，但是人民和政府却对疫苗和口罩问题争论不休离心离德，不知何处是一个了局。

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.politico.com/news/2021/08/31/biden-booster-plan-fda-508149

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031373

https://www.fda.gov/media/133748/download

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