美国政府支持放弃RNA疫苗专利的三方面考虑
上个星期拜登政府发表声明说考虑支持放弃RNA疫苗的专利，目的是为了更好地支持全球的抗疫。这个声明一出来顿时引发反对声四起，辉瑞的CEO还给全体员工发了一封掏心掏肺感人肺腑的信，阐述了他们为了给全球供货而做出的不懈努力，以及为什么要反对政府共享其专利的立场，一夜之间传遍了全世界【1】。
有读者在后台发信希望我谈谈自己的看法。不过我只是制药业的研发人员而不是律师，而且专利法是个专业性出奇之强的方向，即使是学法律的，哪怕是专攻专利法的，如果没有生物医学和医药方面的背景，在医药专利的领域内也会是寸步难行。所以一直没有写，不过看着这几天的讨论倒是让我想起了十年前的一桩往事。
当年我在药物早期的安全评估这一行做，写了一套程序集数据的抓取，分析和危险信号检测于一体，并包含了统计学分析和数据的可视化。在经过几年的应用获得了客户的好评之后，我抱着“填补行业空白”的自豪感去找公司律师谈申请专利的事情。
但是这从一开始就是个错误，因为药厂所雇佣专利律师的兴趣和专长以化学分子式为主，而我的创新是属于软件方面的。所以任我费尽口舌，接待我的律师也搞不明白我究竟是“发明”了一个什么样的东西：在他们的眼里，只有具有治疗效果的有机小分子和生物大分子才能被“发明”。他说软件算法是不能申请专利的，我说否，真要这样的话微软谷歌那么多专利都是哪来的？
眼看谈话进入僵局，我的律师赶紧把语气一转，恭维我说你的这个系统把制药研发流程中一个复杂步骤给模块化和标准化了，极大地提高了研发的效率，给本厂带来了在同行业中的竞争优势。虽然这不宜申请专利，但你不如考虑Trade Secret，商业机密。
这几天大家都在传看辉瑞总裁反对共享RNA疫苗专利的公开信的时候，很多人都忽略了Moderna总裁Bancel的一个新闻：在该公司发布第一季度财政报表的时候，市场分析人员拿着他们股票暴跌的图请他评论，Bancel却说自己对这个行业的未来没有哪怕一丁丁点点的担心【2】。
因为他认为RNA工业是一个全新的制药平台。就拿生产RNA新冠疫苗来说，其合成包含了上千步精细的化学反应，其供应链涉及无数有机化学和生物中间体。拜登政府所谈到的专利共享，也也许包括了RNA疫苗的序列，RNA化学修饰的技术，以及纳米脂对RNA分子的包装和整合等关键性专利，但专利还远远不是生产能力的全部。一个全无生产基础的国家，要想形成对辉瑞，Moderna的真正威胁，还必须克服开发和生产中一道道隐藏的技术难关，而这些问题很可能掩盖在数不清的商业机密（trade secrets）里面，这些不是靠读专利就能学会的。
现代制药业中的核心专利包含小分子药物和生物大分子两大类，小分子是大部分，比如原来最畅销的降胆固醇的立普妥。小分子仿制药叫generic，仿制genenric主要需要有机化学的水平。从德国化学家维勒于1828年首次合成尿素以来，人类在有机合成的技术领域中已经耕耘了200年，如今已经基本上达到了无所不能的水平。因此研发小分子仿制药的主要壁垒就是专利。一旦原创小分子药物17年的专利专属期一过，他们的仿制品一般会很快就在市场上出现，印度就是仿制药的大国。我印象中上一次大规模豁免药物专利的行为，是在快20年前的艾滋病危机中，很多国家在世贸组织的许可下进行了强制性的药物仿制，有效地拯救了生命【3】。
但是这一次的危机和上一次HIV药物的仿制是不同的。这一次救命的RNA疫苗，和蛋白质抗体等药物属于生物制品，biologis，他们的仿制品叫做biosimilar。自从基因泰克公司1976年成立，开始致力用基因工程方式生产药用生物大分子以来，人类研究和合成这类产品才不过五十年的历史，比小分子有机合成的水平差多了。所以他们所接受的是比小分子generic要严苛得多的药监法律的管控。比如，小分子仿制药的报批，FDA在原则上是不需要新的有效性的人体试验的，只要厂家能够证明他们的仿制品在人体内的代谢和原产品一样就行了。但对于biosimilar来说，由于生产过程的复杂和终产品的质量控制不易，FDA往往还要要求这些仿制品做新的人体试验来验证其安全行和有效性。
也就是说，美国政府就算是放开了美国RNA疫苗的专利，其他国家的RNA产品就算是立即上马，从研发，建立生产线，到最终仿制品的Clinical trial，还是一个很漫长的过程，这中间美国的RNA厂早就赚翻了。怪不得Moderna的老板坦然表示毫不担心，没有为此损失哪怕是一分钟的睡眠。I didn’t lose a minute of sleep over the news during the night。
就药企自身的利益而言，一个稳定富裕，人人有医疗保障买得起药的社会是最适宜药企发展的；而在一个被新冠毁掉医保被击垮的社会中，天价专利药这种奢侈品会是第一个被抛弃的。
辉瑞CEO的公开信中，花了一定的篇幅解释目前富国囤积RNA疫苗而穷国求告无门现象的由来。原来他已经竭尽全力游说这些穷国尽早订购RNA疫苗，辉瑞也给他们以价格上的优惠。无奈当时这些穷国对RNA疫苗还看不上眼，出于两个原因，第一，当时的RNA疫苗还是一个全新的，尚未得到验证的概念，第二，其他的疫苗大国已经提出了帮这些穷国在本地建立生产线的条件。
（I became personally concerned with that and I reached out to many heads of middle/low-income countries by letter, phone and even text to urge them to reserve doses because the supply was limited. However, most of them decided to place orders with other vaccine makers either because mRNA technology was untested at that time or because they were offered local production options）.
很多读者读到这里就下结论了，原来发展中国家拿不到RNA疫苗，并非是辉瑞公司嫌贫爱富，而是这些穷国的目光短浅。
这只是一个非常浮光掠影的结论，其实这些穷国的担忧是有道理的，首先说说这个RNA技术的新颖性之让人望而却步。
RNA药物和疫苗的前瞻性，不单单是穷国在去年还无法理解。即便是美国掌握自然科学资助的NIH, 当年也对RNA技术充满了怀疑，觉得这不是一个有前途的发展方向，所以当年的RNA技术的开拓者，美国宾州大学的研究人员Katalin Karikó博士，曾经多年拿不到科研经费，过着寄人篱下的学术生活。
即使是Karikó的专利在卖给了德国的BioNTech和美国的Moderna之后, RNA技术的发展也远非一帆风顺。成立于2010年的Moderna，这10年来虽然集资不少，但是没有一个产品进入后期研发阶段，更遑论是被FDA批准上市了【11】。
直到2020的新冠大流行，这个传染病击垮了全世界，但是也解救了这两家RNA公司。
除了Moderna老总“不担心”专利豁免之外，人们无意中漏掉的可能还有下面这样一个新闻：
进入2021年以来，除了在新冠疫苗研发上的忙碌之外，BioNTech悄悄开始了三个基于RNA技术的抗肿瘤产品的早期临床试验，据说很快又要再增加三个，这样他们就总共有14个癌症类试验产品【4】。
BioNTech今年第一季度来自新冠疫苗的收入就达到了17亿欧元，但是该公司的雄心显然不止步于疫苗，他们面临的是一个如何把RAN这张“饼”做大的问题。从这个角度看，从发展中国家希望技术转让和在当地建厂，到美国政府宣布支持共享专利的这一系列动作，就都有了答案。
作为一个新生高科技工业，RNA的技术平台和原材料的供应链都不容易建立，那么发展中国家眼睁睁地看着美国如火如荼地扩大生产，把成品卖给他们，也许固然是美国RNA厂家挣钱的重要法门，但是还远远达不到在全世界范围内把RNA的“饼”做大的目的。
这让我想到了汽车工业在100年前兴起的历史。
德国是汽车工业的发源地，最初的汽车是财富与地位的象征，手工作坊限量出产。但是在美国，亨利福特发明了流水线，不单单扩大了他的T型汽车的产量，他还敏锐地认识到让全世界接受汽车的最好办法就是让人人都有能力拥有一辆汽车。所以他不惜痛下血本给本厂工人涨工资，让福特厂的工人成为社会上最先能开到汽车的普通人民。这些改革随后的结果是，汽车的拥有权固然失去了贵族阶级的光环，但是社会的高度普及却让福特和所有的汽车大亨都赚翻了。
RNA的发展其实是异曲同工的道理。把RNA的饼做大，最好的办法就是让RNA产品的研发，生产和消费在全世界成为制药工业界的标准，而不是如高山雪莲一般让人驻足流连而又可望而不可及。毕竟，未来的RNA不仅仅会在传染病领域中大放异彩，在抗肿瘤，糖尿病和自身免疫性疾病中也很可能会有不俗的潜力。
所以放开专利仅仅是第一步，美国首席贸易代表戴琪的发言中，也暗示了美国会支持给相应国家必要的技术转移与合作，这也包含了必要的商业机密的共享，Trade Secrets【5】。
辉瑞CEO在信中谈到的某些疫苗大国给发展中国家许诺的技术转移， 在当地合作建厂，大家不用猜都知道是哪一国。
拿科兴来说，他们和五个大的发展中国家签订了在所在国的生产合同，他们是土耳其，印尼，巴西，马来西亚和埃及，这些合同既包含了成苗的分装与打包这最后一步，也有从头到尾全套的生产流程【7】。
这些发展中国家虽然科技水平不高，但是头脑并不糊涂，他们认识到在后新冠的时代中，以疫苗为代表的医药产品是国家综合国力的重要部分。如果仅仅满足于进口疫苗，那么进口得越多也就越受制于人。因为辉瑞无法提供当地生产的条件，那么他们宁可转向科兴或者阿斯利康腺病毒疫苗这些在技术上更平易近人的厂家。为什么辉瑞做不到呢？如前所述，RNA是高大上的技术，对工业能力差的弱国并不友好，就连象辉瑞和Moderna都要为保证自己的供应链而费尽周章，更何况是落后国家呢。
很多人认为美国放弃专利是“亏了”，这其实是一种表面性的看法，疫苗研发的全球性竞争代表了一个国家的软实力，在这方面美国有闭门造车之嫌，需要的是迎头赶上。
截至到5月初，中国疫苗已经出口到了70个国家，其中包括了所有的拉丁美洲国家，这是美国的后院【8】。拿美国的真正后院墨西哥来说，早在3月份他们就订了两千万的国药疫苗和两千万的科兴，再加上4百万的康希诺腺病毒疫苗【9】。几天前他们又宣布中国自主研发的RNA疫苗人体试验在墨西哥也鸣锣开张了。
相比之下，疫苗生产体量和中国不相上下的美国，其本土生产的疫苗出口量还基本为零蛋【8】。
但是美国制造握有一张其他任何疫苗大国都望尘莫及的王牌：RNA疫苗效力崇高的国际声望。以色列就是一个活广告，当他们的辉瑞疫苗接种率达到60%的时候（他们买的辉瑞疫苗基本为欧洲生产），每日确诊率下降到了低于100，新冠死亡数更是被压到了零，基本上可以说RNA疫苗消灭了以色列的疫情【10】。
可以想象，当美国豁免了专利，并且拿着生产技术的商业机密在世界关键性国家协助建立生产线的时候，这对接受国将是一个多么大的诱惑，同时，和这些国家已经建立疫苗合作共建的国家，也会面临巨大的竞争压力。而且，专利豁免是在WTO的一个表态，具有法律效力，但是技术转让却是政府和私企之间商量着自愿进行的，来不得半点强迫。到时候，美国政府给予什么国家技术转让，而对什么国家拒绝技术转让，这就完全看他的好恶了，这就是软实力。
这几年来我们目睹了美国软实力的不断后退。
- 川普当总统的4年把盟国差不多都得罪光了；
- 美国CDC多少年来曾是世界公共卫生的金标准，就连中国的公共卫生机构也被命名为中国CDC，但是新冠疫情美国死了60万人，以世界5%的人口贡献了20%的新冠死亡，这个尴尬的数字让CDC的光环荡然无存；
- 原来美国的金融产业也是执世界之牛耳，但是2008金融危机像是一个小孩一样说出了皇帝其实并没有穿衣服的事实，当时有人问我美国是不是就此衰落了？我回答说这些金融机构的问题不过是美国的癣疥之疾，衡量美国实力的金标准是波音和洛马，不过现在的波音...唉不说了，说起来都是泪；
- 但是说美国要完的人不能忘了美国的另一大优势，那就是美国药丸，也就是他的新药研发工业，在本次的新冠疫情中，两个保护率最高的RNA疫苗，强生的腺病毒疫苗，和很有后劲的蛋白质亚基疫苗Novavax，都显示了美国在制药工业无法撼动的全球优势地位。
制药业是美国的软实力，如果放弃不用，那就太可惜了。所以拜登政府支持放弃疫苗专利的声明就是要挥舞这个软实力的宣言。至于药企纷纷发表声明反对这一表态，也许更多地反应了他们短期利益上的考虑。从长远看，就拿BioNTech那14个抗癌产品为例，就算是发展中国家在RNA疫苗方面费劲九牛二虎之力后迎头赶上，这些美欧的RNA巨头也许早就在其他领域走在前头，赚得盆满钵盈了。
（图片来自网络）参考资料
【2】https://www.fiercepharma.com/pharma/moderna-ceo-says-he-s-not-losing-any-sleep-over-biden-s-endorsement-for-covid-19-ip-waiver
【3】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22253577/
【4】https://www.ft.com/content/506f5656-5481-44cd-82c8-1c7306b481c5
【5】https://www.voanews.com/covid-19-pandemic/biden-agrees-waive-covid-19-vaccine-patents-its-still-complicated
【6】https://www.fiercepharma.com/pharma-asia/china-approves-its-first-biosimilar-by-fosun-s-ipo-heading-henlius-and-to-roche-s
【7】https://www.dailysabah.com/turkey/sinovac-allows-its-covid-19-vaccine-to-be-made-in-turkey/news
【8】https://www.axios.com/vaccine-diplomacy-china-russia-us-india-exports-83360511-847f-4cf6-8467-719b460afd6d.html
【9】https://www.latimes.com/world-nation/story/2021-03-09/mexico-rely-heavily-chinese-covid-vaccines
【10】https://www.forbes.com/sites/joewalsh/2021/04/23/israels-covid-deaths-hit-zero-with-almost-60-of-population-vaccinated/?sh=400bb008498f
【11】https://www.cnn.com/2020/05/01/us/coronavirus-moderna-vaccine-invs/index.html
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