逃逸人类抗体抑制的新冠突变株被筛选出来了

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在如今新冠疫苗大跃进好消息频传的今天，这个科研新发现值得特别的重视。

因为疫苗对人类的保护很大程度上是依赖抗体，那么如果抗体中和病毒的能力失效，疫苗的功能也就存疑了。

世界疫苗巨头葛兰素史克（GSK）疫苗部门首席首席科学家Rino Rappuoli领导的科研组，几天前在网上预发了他们的新成果，我来小结如下：

他们首先对新冠康复者捐献的20份抗血清进行筛选，找出一份对新冠原始株（无突变）抑制能力最强的；

然后在低浓度的这种抗体下培养病毒，他们发现病毒在传6代之内（38天）都未曾获得对抗体的抵御能力；

然后到了第7代（45天），后代病毒中出现了一个在刺突蛋白S1亚基上（NTD）上苯丙胺酸残基（F140）的缺失，抗体对该突变株的抑制能力下降2倍；

到了第12代（80天），该毒株又获得了一个在刺突蛋白RBD区的E484K的突变，也就是一个带强负电荷的谷氨酸残基变成了带正电荷的赖氨酸残基，结果这个突变对抗体的抗性提高四倍，并且迅速完全地占领了后代株系；

到了第14代，在刺突蛋白S1的NTD，又出现了一小段11个氨基酸的意外插入，而且恰恰是一个糖基化位点，自此中和抗体完全丧失了对这个三突变的毒株的抑制能力，所以该毒株很快完全占领病毒的种群。

这个试验有一个意料之中，还有一个意想不到。

首先，在培养病毒过程中使用恢复病人的抗血清，是为了给病毒的进化施加一种选择压力，“逼迫”他们更快地“摸索”出规避抗体抑制的机理。这个试验中的病毒，就用了12代的“薪火相传”完成了使命。有意思的是，它们“找到”的突变都位于新冠用于识别人体细胞的刺突蛋白，这就说明了新冠病毒固然是一个成分复杂的整体，但是它所诱导出来的防病抗体，主要都是针对刺突蛋白。而目前人类所有比较高端的疫苗研究，比如RNA疫苗，DNA载体疫苗，纯化病毒组分疫苗，除灭活疫苗之外，都是针对这个刺突蛋白的。

也就是说目前的疫苗研究大方向是走对了。

这个意料之外是病毒逃避抗体的能力之强。当我们发文讨论特朗普总统治愈新冠所用的单抗鸡尾酒的时候（链接），特别指出为什么要给他上两种抗体。因为一种单抗一般只针对刺突蛋白的一个抗原位点（epitope），所以被单一抗体治疗的病人很容易获得逃逸突变，而如果加一个针对其他位点的单抗的话，那么抗性毒株出现的机率下降一个数量级，于是特朗普被治愈了。

本次试验用于筛选抗性毒株的，是来自恢复病人体内的多克隆抗体，也就是说它含有针对巨大的刺突蛋白不同位点的各种抗体。而在这种多管齐下的重压之下，病毒依然在短时间内找到了多种机制并用的逃逸方式，而且仅仅三个突变就彻底改变了这个长达一千多个氨基酸的巨大蛋白的抗原性。这也给未来的疫苗研发者以提示：是否应当拓宽思路，寻找刺突蛋白以外的，突变率比较低的靶子呢（链接）？

本文的通讯作者是葛兰素史克（GSK）疫苗部的首席科学家Rino Rappuoli，他过去在瑞士诺华担任相同的职位，但是5年前诺华把大部分疫苗产业卖给了葛兰素史克，所以他也转到了GSK。这个交易在当时是被认为是诺华不错的一个战略行动，只是诺华想不到短短几年后世界疫苗界就因为新冠的契机而大跃进了

，人算不如天算。

疫情以来，葛兰素史克和另一家业内大牛赛诺菲合作，也有自己的疫苗项目。他们做的是纯化的病毒刺突蛋白疫苗，但是目前进展不力，1-2期临床结果显示该疫苗在老年人体中诱导抗体产生不足，目前正在优化佐剂的配方，离上市大概还需一年的时间。

这篇重要的文章揭示了未来疫苗推广应用中面临的严峻前景。这虽然是一个实验室研究，但是却模拟了新冠病毒在人类社会中的传代和突变的真实情况。比如，文献中曾报道过一个慢性新冠病人和病毒苦斗了小半年，病毒在同免疫系统的自然较量过程中发展出不少突变，其中就含有这次人工诱导出来的E484K突变。

到目前为止，已知自然发生在新冠刺突蛋白上的突变，已多达1100多个。在此文中人工筛选到的抗体逃逸型毒株含有三个突变，让我们联想到让人为之色变的英国和南非型突变，也是在刺突蛋白上有三个突变（链接），让他们的传播力大增。暂时幸运的是，目前尚无证据认为英国突变株会让感染者失去辉瑞或者Moderna疫苗提供的保护力。而此文中的抗体逃逸型突变，也并没有增强的繁殖力。

那么，这篇研究文章是否会降低人们接种新冠疫苗的意愿呢？正如有的读者无奈笑谈道：不管打什么疫苗，都是给未来的逃逸型突变株腾地方罢了

。

不能单纯这样看。

在本次试验中，病毒在14次传代后才获得对付抗体的完全抗性；而在自然的传播中，全球目前感染人数已达七千万，加上未检测出的，总数肯定超过一亿，这就是一亿个活病毒培养皿。病毒的传代次数越多，它们繁殖的培养皿越多，它们找到危害型突变的几率就越大。

而疫苗，不论是多么不完美的疫苗，都是目前掐断病毒繁殖和传代，也就是遏制突变积累的最有效利器。

图片来自网络

参考资料：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424451v1

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/sanofi-and-gsk-announce-a-delay-in-their-adjuvanted-recombinant-protein-based-covid-19-vaccine-programme-to-improve-immune-response-in-the-elderly/