这两款新冠疫苗的独到之处

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由中国军科院的科学家陈薇院士领衔研发，天津康希诺公司出品的腺病毒载体疫苗，本来是和美国 Moderna在同一天开始临床试验注入人体的（链接），如今Moderna已经名满天下了，就连小编第一针打的也是Moderna。不过康希诺终于奋起直追，完成了在巴基斯坦和墨西哥多达三万人的3期临床，今天公布了初步的结果：

对症状轻中以上的感染保护率为65.7%, 对重症保护率为91%，没有明显严重的安全问题。

这个结果和使用类似腺病毒技术的美国强生公司（J&J）的结果非常类似，强生的结果是：

对轻症以上的保护率为66%，对重症保护率82%。

那么，和辉瑞/Moderna的RNA疫苗动辄95%轻症保护率和100%重症保护率相比，强生和康希诺是不是有点失败呢？

未必如此，因为RNA疫苗的成就是建立在两针（间隔大概一个月）的基础上，而强生和康希诺都是一针就齐活。

小编一个星期前接种了Moderna，驱车半小时前往，趴车，排队，过一道道关卡，接种休息后离开，这不是一个简短的过程。而一个月之后还要把这个过程再重复一遍，对于我个人来说仅仅就是一种不方便而已。但是设想一下如果两亿美国人都要把这个过程走两遍，这就是一笔巨大的社会开销。此外，如果没有车怎么办？上班需要请假误工怎么办？这都是大规模接种中最实际的问题。而且政府在计划第一针免疫的时候，还要制定详尽的计划确保首次接种者的二次接种日程，同时不能减缓第一针接种的铺开速度，这对政府的优化运筹能力是一个极大的考验。

所以说，如果采用了强生或者康希诺的单针方案，这一切头疼都减少了一半，而且腺病毒疫苗在存储温度和运输上的优势我们还没有提呢。

目前抗疫苗突变体的出现，也强化了单针剂型的优势。只需想象一下，腺病毒疫苗只需一针就基本发挥其全部潜力，下次接种的可能就是应对突变株的改进型了。而不论是RNA疫苗还是灭活疫苗，都得老老实实打一模一样的第二针，效率未免低了。

必须承认，两针RNA疫苗似乎的确是比一针的腺病毒疫苗更高效，但是目前科学界倾向于认为一针RNA疫苗也许不如一针腺病毒疫苗的保护率，那么大家就面临选择（如果有的选的话）：

选RNA，追求最终的高保护率，但是接受在两针之间的不确定期；
选腺病毒疫苗，得到更及时的保护，但接受其最终保护率或许不是最优的现实。

疫苗接种的时间，和保护性免疫形成的窗口，是一个大学问。

有一个例子是麻疹疫苗，这是一款相当高效的疫苗，但是有一个缺点，由于新生婴儿体内有母体抗体的残余，常规麻疹疫苗对不足9个月的婴儿无效，必须等到9个月之后才能接种。但是对于卫生条件很差，传染病流行的很多第三世界国家来说，9个月时间太长了，很多小baby在等到常规接种麻疹疫苗之前就被感染发病了。所以科学家殚精竭虑地找到一种叫做Edmonston Zagreb的低毒麻疹变种，既能感染在9个月之内的婴儿，保证不至于带来麻疹的可怕症状，同时能诱导出针对真正麻疹的免疫力，作用原理就如同用牛痘来防止天花。80年代末，这个聪明疫苗的临床试验曾在非洲和拉丁美洲如火如荼地进行。

从麻疹再回到新冠疫苗，我们也许好奇强生和康希诺这个一针生效的时间优势来自何方呢？

如果说灭活疫苗（科兴，国药）和病毒蛋白质亚基疫苗（美国Novavax，中国智飞）是把外源的抗原注入体内，mRNA疫苗是就是把抗原的“信息”传递给人体，它利用人体自身细胞生产抗原。外源抗原，特别是“信使”RNA，在体内的稳定性和半衰期有限，所以固然能够相当程度地刺激机体的免疫系统，但是若要形成稳定的免疫记忆，则需要第二针的加强作用（Booster）。

象强生和康希诺这样的腺病毒载体疫苗，机理则有所不同。如果把灭活疫苗和病毒蛋白质亚基疫苗比喻成把病毒“子弹”直接射入人体，腺病毒疫苗就是把“机枪”转入了机体，在人细胞内持续性地发射射抗原“子弹”，所以一针就能形成比其他疫苗更持久的免疫反应。

这挺“机枪”就是腺病毒载体所携带的一种叫做“启动子”（Promoter）的DNA序列，它来自人巨细胞病毒（CMV），通过基因工程的手段被嫁接入腺病毒载体，它能够持续地推动新冠抗原DNA序列稳定地翻译为mRNA，然后这个mRNA再生产出病毒刺突蛋白。相比之下，辉瑞和Moderna的技术更加简单粗暴，跳过DNA载体直接工业化生产mRNA。

之所以选用腺病毒骨架作为载体，主要的原因是它是一种危害很小的病毒。但既然是病毒就不能掉以轻心，所以一起实用化的腺病毒载体都经过了大幅度的改装，除了加入CMV启动子之外，它还删掉了一个腺病毒自己的重要基因E1，这个E1的产物蛋白对病毒颗粒的包装，复制和感染至关重要。

割掉E1基因有一箭三雕的好处：

腾出了空间，让腺病毒载体能够接纳新冠刺突这样的大片段外源基因。
被阉割的腺病毒永久性失去了二次感染的能力，保证了安全性。
在正常的病毒病毒传播过程中，病毒在细胞内复制，一旦复制出E1蛋白，包装出成熟的颗粒，就会造成宿主细胞死亡破裂，病毒颗粒被释放，再去寻找下一个目标细胞。而作为疫苗载体腺病毒颗粒，在生产过程中被补充了E1蛋白，所以能够一次性感染宿主细胞。但是它失去了E1基因，就无法形成下一代的复制性颗粒，也就不能快速地造成细胞的死亡（Apoptosis）。被感染的活细胞能持续地生产新冠刺突抗原，这是腺病毒疫苗单针即发挥全部潜力的另一个原因。

说了这么多，大家可以看到腺病毒疫苗其实是一种相当高端的技术。在新冠之前，RNA疫苗远未成气候的时候，这个平台曾在艾滋病疫苗研发，抗埃博拉和滋卡（Zika）疫情中都曾扮演重头戏。但是新冠的到来，以及美国政府的全力押宝，让RNA平台彻底大出风头，不少人都在问腺病毒平台是否已经失宠了？

腺病毒疫苗的问题是它的历史虽然悠久，但是成功例子尚少。为数不多的一个成功例子是狂犬病疫苗，就是单针接种无需加强。也许正是这个优势，几大制药巨头都押宝了这个平台。相比之下，目前成功的两款RNA疫苗都是小公司研发的，德国的BioNTech和美国的Moderna，他们后期开发的运作分别由辉瑞和NIH接盘。

在理论上，牛津/阿斯利康的腺病毒体系也可以做到一针免疫。但是他家一期临床的数据显示单针的免疫激活不足，不得不加了第二针，丧失了腺病毒载体的这个单针的关键性优势。祸不单行的是，正是由于这个临时的Protocol改变，让一小部分试验人群在实际操作中接受剂量出错了，产生了自相矛盾的保护率结果。

目前成功做到单针免疫的强生和康希诺，采用的都是人类腺病毒骨架Ad26和Ad5。而饮恨的牛津/阿斯利康用的是黑猩猩的腺病毒，这个结果的差异是由于人类和黑猩猩之间种属的差距吗？不知道。

为什么牛津/阿斯利康舍人而取黑猩猩呢？原因来自腺病毒体系的一个致命弱点。

那就是腺病毒是一种相对常见的病毒，如康希诺用的Ad5，相当比例的人曾经感染过它，体内已经有针对这种病毒骨架的抗体，这样注射进来的腺病毒载体会被免疫系统自然压制，发射毒蛋白子弹的“机关枪”就卡壳。为了避免这种情况，强生采用了一种比Ad5更加罕见的毒株Ad26，人类含有抗Ad-26抗体的几率大低，而牛津/阿斯利康则干脆采用了黑猩猩病毒，可惜他们的赌博没有成功。从康希诺不错的结果看，人类对Ad5的自然抗性似乎问题不大。

世界上另一款成功的腺病毒载体疫苗是俄罗斯的Sputnik，它也需要两针间隔21天的接种。也许是为了避免第一针带来的对载体本身的抗性，俄罗斯这款采用了独具匠心的设计，第一针是和强生一样的Ad26载体，第二针是和康希诺一样Ad5载体，它赌的是人同时具有抗Ad5和Ad26能力的几率会非常低。

RNA平台则完全克服了腺病毒体系的这个弱点。

拉拉杂杂写了这么多，还仅仅是涉及了腺病毒疫苗这一个体系的皮毛而已，可以想象疫苗研发是一个多么艰深的科学和工程的问题。

不单单是科学上的挑战，有时还有生命的代价。

之前提到的被人们寄予厚望的早介入型麻疹疫苗Edmonston Zagreb减活株，其在第三世界国家进行的大规模三期临床在1991年被紧急叫停，原因是疫苗组婴幼儿死于常见病（腹泻，肺炎，寄生虫）的比例高得不正常，更深层的原因是减活麻疹疫苗可能引发了人体免疫抑制现象，这样幼儿虽然获得了对麻疹的抗性，对其他普通病原的抵抗力却下降了，得不偿失。

我们对疫苗的了解还是太少，所以不得不在未知面前永远保持一颗谦虚的心。

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.thepharmaletter.com/article/vaccine-trial-put-us-babies-at-risk

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15451446/

https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-02-08/pakistan-says-cansino-s-covid-vaccine-shows-65-7-efficacy

https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-single-shot-janssen-covid-19-vaccine-candidate-met-primary-endpoints-in-interim-analysis-of-its-phase-3-ensemble-trial

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/Adenoviral-vectors-new-COVID-19/98/i19

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