如何才能长生不老？保护好生命的时钟

最近有个小朋友跟我说：他看了一部电影，名字叫做《这个男人来自地球》。这是一部科幻片，讲述了一个可以长生不老的男人的故事。他想问我：在现实中从古至今，从来就没有一个人能够逃脱死亡的宿命，这是为什么呢？有没有一种方法，能够让我们长生不老呢？

这个男人来自地球剧照

每个人都是从受精卵发育而来的，我们的身体随时都有很多细胞死去，也随时都有很多新的细胞诞生。只可惜，细胞的分裂与复制并不能永远进行下去，在我们出生的一瞬间，DNA上就已经安装好了生命的时钟，我们注定向死而生。了解了这个时钟，就可以用心呵护它，让它走的慢一点，延长我们的生命。

生命的时钟

特别声明：生命科学是一门正在快速发展的科学，任何一种理论和学说都并非尽善尽美，本文目的是介绍DNA复制与端粒学，作者不准备参与任何前沿理论对错的争论。

DNA的结构

从一百多年前的孟德尔时代开始，生物学家们逐渐发现了遗传的秘密。尤其是上个世纪五十年代，人们陆续发现了遗传物质位于染色体的DNA（脱氧核糖核酸）上，而DNA又是由脱氧核苷酸构成的长链。

细胞核、染色体和DNA

每一个脱氧核苷酸可以分为三个部分：脱氧核糖、磷酸和一个碱基。碱基一共有4种，分别叫做腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、鸟嘌呤G、胞嘧啶C，四种不同的碱基就构成了四种不同的脱氧核苷酸。

四种脱氧核苷酸

生物学家沃森和物理学家克里克，通过对DNA的X射线衍射照片的研究，发现了DNA的双螺旋结构。沃森现在还在世，但是由于频繁发表种族歧视言论，许多荣誉都被剥夺了。

沃森和克里克

他们说：脱氧核糖和磷酸交替排列在外侧，构成基本骨架，碱基排列在内侧。而且，碱基一共有4种，并且满足互补配对原则：A一定与T配对，C一定与G配对，这叫做碱基互补配对原则。我们探究了一百年的遗传物质——基因，就是隐藏在这些DNA的碱基对中。

DNA的结构

而且，我们今天还知道：DNA链是有方向性的，它的两条相对的链是反向平行的。我们再来看一下脱氧核苷酸的结构：中间的脱氧核糖含有5个碳原子。从碱基所在的碳原子出发，对每个碳原子标号：1、2、3、4、5，5号碳原子上连接着磷酸。

核苷酸结构

当脱氧核苷酸结合成DNA时，相邻的脱氧核苷酸的磷酸会和第三号碳连起来，形成长链（实际上，是和三号碳上的羟基连接起来）。于是，DNA链就有了方向性：一端靠近五号碳，叫做5’端；另一端靠近3号碳，叫做3’端。两条相对的DNA链，除了它们的碱基互补配对以外，链条方向也是相反的。

DNA由两条反向单链组成

DNA的复制

沃森和克里克的发现轰动了世界，紧跟着，他们又发表了第二篇论文，提出了DNA半保留复制假说。他们认为：在 DNA复制时，碱基之间的连接会断开，双螺旋变成两股单链，分别作为复制的模板。在细胞中有许多的DNA原料——游离态的核苷酸，这些核苷酸会按照碱基互补配对原则，一个一个接到原来的DNA单链上，复制出一条新的单链。这样，新合成的两个DNA分子，每条DNA分子都保留了原来DNA分子中的一条链，这就保证了复制的准确性，这种复制方式就叫做半保留复制。

半保留复制示意图

随着生物技术手段的进步，人们证实了DNA的半保留复制过程，并且逐步弄清楚了这里面的各种细节。现在，就让我们走进DNA，看看它究竟是如何复制的吧！相信我，你一定会被大自然神奇的设计所折服。

原本，DNA的两条单链是紧密缠绕在一起的，彼此配对，保证DNA信息的稳定性。当DNA即将开始复制时，在一种特殊的蛋白质——DNA解旋酶的作用下，DNA双链会分开。解旋酶就好像一个拉链，它将扣在一起的两条DNA拉开，以便于后面的复制过程。此时，两条DNA单链会形成一个Y形结构，人们称为复制叉。

复制叉的形成

其实，对于人类这种直线型的双股DNA，在复制时会有多处同时开始解旋，而且往往会出现一个解旋酶向左运动，另一个解旋酶向右运动的情况。DNA双链向两侧打开，形成复制泡。

复制泡的形成示意图

当一部分的DNA双链已经打开时，复制就已经具备了条件。按照沃森和克里克的设想，游离态的脱氧核苷酸应该按照碱基互补配对原则以原有DNA为模板，复制出新的单链了。但是，要想让核苷酸组成新的DNA链，还有两个要求：

首先，新的核苷酸只能接在原来已有的DNA片段上。也就是说：如果一部分DNA链已经复制好了，剩余的脱氧核苷酸就能继续复制DNA链；但是如果在原来的DNA模板上还没有复制出任何一点新的DNA的话，脱氧核苷酸就不能和模板配对进行复制了。这就好像一群小朋友，他们会唱歌，但是不会起头，除非你给我起个头，否则我绝对不唱歌。

为了照顾骄气的脱氧核苷酸，一种称为引物酶的物质，来到DNA模板附近，它会在DNA模板上复制出一小段RNA分子。RNA叫做核糖核酸，它的结构与DNA很类似，也有碱基互补配对，但是也有一点差别：它唱歌会起头。这一小段RNA分子就叫做引物，它的目的是为了后续的DNA可以进行复制。

引物酶合成RNA引物

起了头，歌就好唱了。另一种酶——DNA聚合酶会来到RNA引物附近，把细胞中游离态的脱氧核苷酸拽过来，接到引物后面，就组成了新的DNA链。

DNA聚合酶合成DNA

除了唱歌不会起头，DNA的复制还有另一个特点：具有方向性。组成DNA的脱氧核苷酸只能沿着模板链条的3’端向5’端的方向复制延申新链，复制出的新链是从5’端到3’端延申的。

被解旋酶拉开的两条单链具有不同的方向，一条链的解旋方向就是从3’端到5’端，这叫做前进股；另一条链的解旋方向是从5‘端到3‘端，这叫做延迟股。

解旋酶向左运动，上方是前进股，下方是延迟股

前进股的复制还相对简单：形成RNA引物之后，顺着解旋方向延申DNA就好。可是延迟股就麻烦了：它在被解旋酶拉开时，解旋酶是从它的5’端向3’端运动的。在起始点形成引物之后，新的DNA链形成方向只能与解旋酶的运动方向相反。这样一来，这一条单链的DNA只能一段一端的复制。每隔一段，就有一个RNA引物，再形成一小段DNA。

冈崎片段的形成

这个现象是由日本名古屋大学的冈崎夫妇发现的，所以这些DNA片段被称为冈崎片段。

冈崎夫妇

就这样，延迟股上的冈崎片段一段一段形成。很快，后一段的DNA就会接上前一段的引物。这时DNA就会感觉很愤怒：你是谁？居然挡住我的路！于是，这段愤怒的DNA就会叫来一把基因剪刀——RNA水解酶，把它前方的RNA引物去掉，然后继续复制DNA。直到把这条延迟股填满DNA，在这个过程中还有一种酶——DNA连接酶，它会将DNA复制过程中两端DNA的缺口补上。这样，新的DNA链就复制完毕了。

总结一下：DNA首先在解旋酶的作用下解旋，在引物酶的作用下制造出RNA引物，在DNA聚合酶的作用下从RNA引物开始复制DNA，最后水解掉RNA，把新的DNA单链补全，这就是完整的复制过程。这个过程中，其实还有许多细节，限于篇幅，我们就不一一详述了。

端粒

可是，DNA复制有一个麻烦：在两条单链上延迟股的末端，都会有一小段RNA引物，由于它特殊的位置，水解后留下的空缺无法被DNA填补，于是经过一次复制，两条新链的长度都会比原有的DNA链短一截，大约有几十个核苷酸的长度。

缺失的DNA在延迟股的末端

这事情就怪了，我要复制DNA，结果最后复制出的DNA比原来的少了一段。再下一次复制，DNA链条又会少一段。这样怕不是要损失很多遗传信息了吗？这个问题在一段时间内曾经让生物学家们非常疑惑，被称为DNA末端问题。

每个人都系过鞋带，在鞋带两端，总是有一段硬硬的部分，它用来保护鞋带不至于过快的磨损。同样，有科学家猜测：在生物长期进化的过程中，DNA也应该进化出了这个功能，在DNA的两端，有一段DNA序列，在DNA复制磨损时，首先磨损这一段DNA序列，这样就保护了内部的遗传信息，这一段起到保护作用的DNA序列就叫做端粒。

到了上个世纪七十年代末期，加州大学伯克里分校的助理教授伊丽莎白·布莱克本和哈佛医学院的绍斯塔克合作研究了一种生物四膜虫，这种生物很有趣，有7种性别，还有2个细胞核，在较大的细胞核里有许多许多条染色体。

四膜虫

布莱克本和绍斯塔克在研究中发现: 四膜虫染色体末端的DNA序列总是重复GGGGTT的碱基序列，这就是生物学家们一直在寻找的端粒。后来人们发现：端粒结构在各种生物DNA中都普遍存在，比如人的DNA末端端粒序列就是TTAGGG，这就是人类这条DNA鞋带的硬绳头，每次复制的时候，端粒都会磨损，而DNA内部的遗传信息会得到保护。你看，我们的细胞多么的聪明！

端粒序列

可是毕竟，端粒的长度是有限的。在反复的DNA复制和端粒磨损的过程中，端粒的长度越来越短。如果端粒都磨损光了，DNA复制时就会伤到内部的遗传信息。此时，人体就会命令这个细胞停止复制并走向凋亡。如果许许多多的细胞都无法复制慢慢凋亡了，人体就会衰老，最终死亡。

端粒磨损

早在1961年，美国解剖学家海佛烈克就提出：人体的细胞只能分裂40-60次，然后就会衰老和死亡，人体细胞不能永生，这个现象就叫做海佛烈克极限。在布莱克本的工作后，人们了解到：海佛烈克极限与端粒磨损有关。

海佛列克

可是，这样还有个严重的问题：虽然人的个体不是永生的，但是作为一个种群，人类却一直没有灭绝。如果每一次细胞分裂复制，端粒都要磨损，那么只经过几代，端粒就会消耗殆尽，这又如何解释种群的繁衍呢？

1985年，布莱克本与她的研究生卡罗尔·格雷德在端粒研究中又有了突破！她们发现了细胞中一种特殊的酶——端粒酶。这种特殊的酶含有蛋白质和一端RNA模板，它可以将端粒中的3端DNA延长，然后再经过RNA引物和DNA聚合酶等作用，修复另一条单链，如此就能让端粒得到修复，实现不缩短的DNA复制，这叫做DNA的完全复制。

端粒酶对端粒的修复作用

布莱克本、格雷德和绍斯塔克因为发现了端粒和端粒酶的作用，共同获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

布莱克本、绍斯塔克、格雷德

按照布莱克本等人的观点：端粒就好像是倒数的计数器，到零了细胞就要死亡。端粒酶则可以重置这个计数器。在人的身体中，体细胞中端粒酶几乎不表达，所以DNA不能完全复制，端粒会不停的缩短，所以人体会衰老和死亡。但是在生殖细胞等特殊细胞中，端粒酶的活性很高，它可以保证每一个生殖细胞都是全新的。所以，一旦孩子出生了，它身体的大部分细胞都会不可避免的走向衰老和死亡，可是总有些细胞，由于端粒酶的修复作用，可以永葆青春，使得种族得以延续。

那么，是否可以有一种方法，激活人体内体细胞中的端粒酶活性，让体细胞也能完全复制，实现人体的永生呢？其实，人体内的确有些体细胞，它们的端粒酶突然变得特别活跃，让细胞能够永远分裂，而拒绝走向衰老和死亡，这就是癌细胞。

没错，癌细胞可以永生。在上个世纪50年代，有一位患有宫颈癌的女性海莉耶塔·拉克斯，它的癌细胞被医生取下进行体外培养，这些癌细胞每过24小时就会增值一倍，成了很好的研究癌症的材料，人们叫它海拉细胞。不幸的拉克斯在1951年就去世了，可是她的癌细胞在全世界的科研院所里培养了70年，有人估计全世界所有的海拉细胞大约有5000万吨。人们从海拉细胞的研究中获得了很多成果，真应了臧克家的诗：有的人活着，他已经死了。有的人死了，可他还活着。

拉克斯和她的海拉细胞

端粒酶在生殖细胞中表达，而在普通体细胞中不表达，这是一种非常微妙的平衡。布莱克本在一次演讲中提到：她曾经与医生一起统计了不同人的端粒长度，发现生活压力大的人，端粒磨损的更厉害，比如照顾一个长期患病的孩子的母亲，照顾的时间越长，自己的端粒越短。这似乎说明了：生活压力会加快端粒的磨损。

端粒长度与照顾生病患儿的时间的关系

端粒长度与压力大小的关系

也许，当我们长期处于极度压抑、愤怒、悲伤等情绪的时候，端粒酶的平衡就会被打破。一部份细胞过快的走向衰老和死亡，另一些细胞为了避免自身的死亡，想方设法激活了端粒酶，让自己癌变。无论那种情况，无疑都会加速人体的死亡。布莱克本说：如果我们想保持青春永驻，那么就要有良好的营养和运动、适当的休息，以及最重要的，要有个好心情。

*本期内容取自我的付费读书专栏《李永乐老师品书》。

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