羟氯喹延迟非重症COVID-19患者康复？康复者抗体至少可维持2周？和铂医药发现抗新冠病毒全人源抗体…|美柏头条

羟氯喹延迟非重症COVID-19患者康复？！

当研究人员试图拼凑出一个针对2019冠状病毒病（COVID-19）大流行的治疗策略时，克利夫兰诊所-阿布扎比最近开展的一项回顾性研究评估了羟氯喹（HCQ）在提高新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒清除率方面的疗效，发现在轻至中度2019冠状病毒病COVID-19）患者中，病毒清除明显减慢。研究题为“Hydroxychloroquine is associated with slower viral clearance in clinical COVID-19 patients with mild to moderate disease: A retrospective study”，发表于未经过同行审议的预印本数据库medRxiv上。

羟氯喹（HCQ）争议

目前SARS-CoV-2治疗药物的研究重点是缩短病毒脱落时间，以防止疾病蔓延，减缓大流行的进程。羟氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）作为降低病毒载量和减少SARS-CoV-2传播的候选药物受到了极大关注。

HCQ最初是作为抗疟药物开发的，用于对氯喹敏感的疟疾患者。HCQ还可用于减轻类风湿性关节炎、狼疮和迟发性皮肤卟啉症（PCT）等疾病的炎症反应。

HCQ在COVID-19中的潜在作用机制是通过阻止病毒宿主细胞受体的内体酸化和糖基化来抑制病毒进入细胞体内。体外研究表明，HCQ能有效地阻断SARS-CoV-2的感染。

然而，HCQ在治疗COVID-19上的临床应用仍然存在很大争议，不同研究的数据存在矛盾。一些研究得出结论，使用HCQ似乎对减少症状或病毒载量没有显著影响：

▶ 法国的几项研究似乎支持HCQ联用阿奇霉素；

▶ 而其他研究却发现，HCQ可能导致潜在的严重心律失常，并警告滥用风险，特别是在轻中度COVID-19患者中。

然而，在缺乏其他已证实有效的治疗方法的情况下，HCQ继续被超处方适应证用于治疗COVID-19。

HCQ推迟轻中度COVID-19患者康复？

这项研究涉及2020年3月1日至3月25日期间34名相继确诊的COVID-19入院患者。其中19例有症状，14例有肺炎。有症状的患者报告有轻度到中度症状，包括咳嗽（50%）、发烧和肺炎。受试者的中位年龄为37岁，将近75%为男性。

大约1/2的患者出现咳嗽，1/4的患者发烧。超过40%的患者患有肺炎，需要用鼻导管吸氧。没有患者需要重症监护、机械通气或高流量氧气支持。没有死亡病例。因此，该研究纳入的所有患者均为轻度或中度COVID-19患者。

从入院后平均第0天起（范围：第0-2天），21名患者接受了HCQ治疗。第一天剂量为800毫克/天，随后为400毫克/天，连续十天。医生们测量了基于鼻咽拭子的病毒核酸转阴时间——从逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测第一次确认阳性结果到两次检测均阴性的时间（两次RT-PCR间隔24小时）。

非HCQ组（对照组）有较高的合并症率，但在所有其他基本特征方面与HCQ组相似。

▶ 结果表明，HCQ耐受性好，无不良反应。

▶ 接受HCQ的患者比没有接受HCQ的患者需要更长的时间达到RT-PCR检测阴性。HCQ组核酸检测阴性所需平均时间约为17天，对照组只需10天。

除HCQ外，没有发现其他相关性，如何时出现症状、肺炎或需要氧气治疗。

▶ 研究结果还显示，HCQ组只有48%第14天核酸检测呈阴性，而非HCQ组为91%。

▶ 此外，HCQ对炎症标志物及淋巴细胞计数下降率无显著影响。

如何解释HCQ表现差强人意？

研究人员推测，HCQ对免疫系统的影响可能是COVID-19患者病毒清除速度减慢的原因。早期的一项在HIV患者中的HCQ试验也显示，HCQ增加了病毒载量，降低了CD4计数。

根据体外研究，预计HCQ抑制病毒活性的剂量将远远超过70000毫克，即356片，每片200毫克。因此，标准的给药方案不足以产生临床抗病毒效果。

此外，服用HCQ似乎没有影响炎症标记物或淋巴细胞计数。该研究将其归因于与患者轻度疾病严重程度相关的低炎症反应。先前一项使用更高剂量的HCQ的研究也显示对淋巴细胞数量没有影响，尽管炎症标志物C反应蛋白（CRP）确实显示下降。

清华学者：COVID-19康复者中和抗体可维持至少2周

5月3日发表在《Immunity》上的一项研究表明，大多数2019冠状病毒病（COVID-19）新近康复者会产生病毒特异性抗体和T细胞，但不同患者的反应并不完全相同。虽然研究中检查的14名患者显示了程度不一的免疫反应，但其中6名患者在出院后2周进行的评估结果表明，抗体至少可维持2周。

这项研究还表明，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的特定部分S-RBD在触发这些免疫反应方面最有效，因此有望成为潜在的疫苗靶点。

研究通讯作者为清华大学医学院院长、清华大学免疫学研究所所长董晨。

目前尚不清楚为什么免疫反应在不同患者中差异很大。作者认为，这种变异性可能与患者最初遇到的病毒数量、基础身体状况或患者的微生物群有关。

其他悬而未决的问题包括，这些免疫应答是否能在再次暴露于SARS-CoV-2时抵御COVID-19，以及哪些类型的T细胞被病毒感染激活？值得注意的是，用于检测人类SARS-CoV-2抗体的实验室试验仍须进一步验证，以确定其准确性和可靠性。

“这些发现表明，B细胞和T细胞都参与了免疫介导的抗病毒保护机制。” 董晨教授说，“我们的工作为进一步分析保护性免疫和了解COVID-19的发生发展机制提供了基础，特别是对于重症病例，有望为设计有效的疫苗提供理论基础。”

目前对致病病毒SARS-CoV-2引起的保护性免疫反应知之甚少，解决这一知识空白有望加速有效疫苗的开发，联合通讯研究作者、中国军事医学科学院秦成峰教授补充说。

研究人员比较了14名COVID-19康复者。其中8名患者是新出院的，其余6名是在研究分析前2周出院的随访患者。具体来说，研究人员收集了14名康复者的血液样本，并评估了两种抗体的水平——免疫球蛋白M（IgM）抗体（为应对感染最初出现的抗体）以及免疫球蛋白G（IgG）抗体（血液循环中最常见的抗体类型）。

与健康对照组相比，新出院和随访的康复者均显示出较高水平的IgM和IgG抗体，这些抗体与包裹病毒基因组RNA的SARS-CoV-2核衣壳蛋白（NP）相结合，以及与S蛋白受体结合域（S-RBD）相结合（S-RBD在病毒进入细胞过程中负责与宿主细胞受体结合）。综上所述，以上发现表明，COVID-19患者能够对SARS-CoV-2蛋白产生抗体反应，并表明这些抗体在出院后可维持至少2周。

▲图1 COVID-19康复者中的SARS-CoV-2 NP和S-RBD特异性抗体

注 Pt：COVID-19康复者；HD：健康对照组

此外，5名新出院康复者体内发现了一类高浓度的中和抗体，这些抗体可与表达SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒结合（中和抗体可防止感染性病原体与宿主细胞相互作用）。此外，除1名随访的康复者外，所有康复者均检测到抗假病毒的中和抗体。

▲图2 COVID-19康复者的中和抗体滴度测定

与健康对照组相比，在对SARS-CoV-2核衣壳蛋白的免疫反应上，5名新出院康复者体内分泌γ干扰素（IFN-γ）的T细胞浓度更高-- IFN-γ是一种在免疫中起关键作用的信号分子。5名新出院康复者体内同样都有高浓度的中和抗体。

▶ 此外，3名新出院康复者可检测到针对SARS-CoV-2主蛋白酶、分泌IFN-γ的特异性 T细胞（主蛋白酶是一种在病毒复制中起关键作用的蛋白质）。同时，7名新出院康复者可检测到针对SARS-CoV-2 S-RBD、分泌IFN-γ的特异性T细胞。

▶ 相比之下，只有1名随访康复者可检测出针对核衣壳蛋白、主蛋白酶和S-RBD的分泌IFN-γ的高浓度T细胞。

▲图3 COVID-19康复者对重组SARS-CoV-2蛋白1的T细胞免疫反应

值得注意的是，研究还发现中和抗体的数量与抗S-RBD的IgG抗体正相关，但未发现与核衣壳蛋白结合的抗体呈相关性。此外，S-RBD可同时诱导抗体和T细胞反应。“我们的研究结果表明，S-RBD是SARS-CoV-2疫苗的一个颇具潜力的靶点。”研究共同通讯作者、清华大学附属北京市垂杨柳医院Fang Chen说，“下一步需要在更大人群的COVID-19患者中进行进一步证实。”

和铂医药与荷兰知名大学发现可阻断新冠病毒感染的全人源抗体

近日，和铂医药与荷兰乌得勒支大学、伊拉斯姆斯大学医学中心的科学家共同宣布发现有效阻断新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染细胞的全人源抗体47D11。

研究于5月4日发表于《Nature Communications》，研究题为“A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection”。

▲详见https://www.nature.com/articles/s41467-020-16256-y

据称，该成果是针对预防和治疗2019冠状病毒病（COVID-19）的全人源抗体研究的第一步，和铂医药表示将与合作伙伴持续推进。

此次新发现的全人源抗体是利用和铂医药H2L2全人源抗体转基因小鼠平台发现的，无需经过人源化过程且减少了因免疫原性可能产生的副作用。因其结合位点不同于其他大部分抗体，该抗体有望成为“抗体鸡尾酒疗法”的最佳选择。

同时，因其结合病毒保守表位，47D11不仅具有治疗及预防新冠病毒性肺炎及 SARS 的潜力，针对 Sarbecovirus 亚属的其他潜在病毒均有治疗前景。

▲图1 47D11中和SARS-CoV和SARS-CoV-2

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图2 中和抗体47D11在不消除受体相互作用的情况下与SARS1-S和SARS2-S 受体结合域（RBD）结合

“这项成果建立在我们过去针对 SARS 病毒（SARS-CoV）抗体所做的研究之上。”该文共同通讯作者、乌得勒支大学副教授 Berend-Jan Bosch 表示：“在一组 SARS 病毒抗体中，我们鉴别出一种可以中和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）对细胞感染的抗体47D11。这种中和抗体具有改变病毒感染进程、清除病毒、以及保护暴露于病毒环境中个体的潜力。”Bosch 博士进一步指出：“该抗体能够结合 SARS 病毒和新冠病毒的保守结构域，因而可以同时中和这两种病毒，我们对这种交叉中和功能很感兴趣，这表示47D11对未来其他相关冠状病毒引起的疾病也有治疗潜力。”

和铂医药创始首席科学官、伊拉斯姆斯医学中心细胞生物学教授 Frank Grosveld 博士，作为该文章共同通讯作者表示：“这一发现为该抗体的进一步研究与开发奠定了坚实的基础。该抗体为全人源抗体，无需经过人源化过程，其开发速度更快。更加重要的是，全人源的抗体能够减少免疫原性可能产生的副作用。”

和铂医药创始人、董事长兼首席执行官王劲松博士表示：“这是一项突破性研究，为进一步评估该抗体治疗和预防相关疾病的效果，我们还将开展更多研发工作。和铂医药将与合作伙伴一同推进该抗体的开发，相信我们的研究能够为亟待满足的公共卫生需求做出贡献。同时，我们也在全球与其他数个顶级的学术机构开展合作，共同研发抗新冠病毒抗体。”