2020新冠疫苗中美大比拼:胜负已分(上)
mRNA, DNA和蛋白的故事
为了搞懂DNA,RNA疫苗和蛋白质的关系,请先看看下面一个凄美感人的小故事(有点长但挺抓人挺应景):
从前,有个mRNA,觉得自己很孤单,就拉个核糖体过来翻译个蛋白给自己作伴。
读了这个故事,你就明白了,mRNA是根本不能做疫苗的。
我认识到这一点,是多年前做生化试验提取RNA这一课,提炼RNA的程序特别麻烦,主要原因是mRNA高度不稳定。比如上面小故事中的那个RNA分解酶(RNase),实验用的水必须是无RNase水,所用的玻璃器皿必须经过高温高压的处理,就是为了灭活附着在固体表面的RNase。RNA水解酶无处不在,哪怕是你手指上皮肤的表面也分泌着RNase,所以说,哪怕是你千小心万小心,如果你不带套的手指不慎触摸了消毒的器皿,都有可能让你千辛万苦提取的RNA样本被降解于无形,造成整个实验的失败。
所以更不要提把mRNA序列直接注射于人体了,内体环境中丰富的RNase会把外源mRNA消化得无影无踪。
有机化学的基本原理也对RNA药物说不。
我们都知道遗传物质DNA的中文全称叫做“脱氧核糖核酸”,而RNA叫“核糖核酸”。DNA的RNA的一个重要差别,就在于前者的组成单元脱了一个氧,如下图所示:
仅仅7年之后,基因重组DNA的思想就被引入了疫苗工程,科学家通过病毒作为载体,依赖人体内天然的DNA -> mRNA ->蛋白质的合成路线,让人细胞直接生产病毒蛋白从而刺激免疫记忆力。不过,DNA疫苗的一个危险是源于逆转录病毒的载体有整合进入人体DNA而致癌突变的危险,于是,腺病毒这种没有整合能力的病毒就得到了疫苗专家的青睐,在新冠疫苗领域,除了中国军科院的常见型Ad5, 已有疗效实锤的牛津/阿斯利康的黑猩猩ChAd63,还有美国强生目前正在玩命研发的罕见型Ad26(3期临床已于9月底开张,计划招收6万人),都属于这个谱系。
ChAd63比Ad5更高端,因为黑猩猩DNA载体在人体中被识别并压制的可能性很低;哪怕是强生的Ad26也比Ad5高端,因为前者比后者更罕见,被人体免疫系统识别的可能性更低。但是对DNA的依赖总是一个尾大不掉的负担,于是mRNA的疫苗平台横空出世,它把那个爱打瞌睡的DNA生生地从那个DNA/RNA/蛋白质的凄美三角故事中给除掉了,整个舞台上只有mRNA及其产物,病毒的刺突蛋白两两相依。
这个技术的飞跃,和我上面提到过的RNA三大劣势背道而驰,其概念的颠覆性,大概可以和当年重组DNA技术的发明相提并论。
在这不经意地插一句,我们讨论到现在都是在讲如何把蛋白从无变到有,那么如果要把现存的蛋白质消失有何技术?还真有,最新的技术就获得今年诺贝尔奖的CRSPR技术,我们早有另文讨论。
说mRNA平台挑战了重组DNA基因工程技术,这也是两大新冠疫苗平台成功后的马后炮。事实上,直接运用mRNA的思路,从一诞生起就遭到质疑和摒弃。
这20年来,发展mRNA治疗平台的先驱人物是宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó女士。她为了改进和推广这项原本的冷门技术,饮恨于一次又一次的科学基金的申请,甚至由于科研经费的匮乏而失去了被提拔为正教授的机会。
mRNA为什么如此不让权威买账呢?
我一直认为是重大技术路障的mRNA的稳定性问题,反而倒不是什么大问题了。因为,随着重组DNA技术的发展,核酸在生化环境中的包装和运输技术也日新月异,我在实验室工作的时候,用的最顺手的是一类叫做脂质体的DNA转运技术,这种物质可以非常方便把外源基因包装成小滴,然后和目标细胞膜融合,最终把DNA注射入目的地。类似的方法也可直接用于mRNA包装,起到一石两鸟的作用,既保护了mRNA分子免遭RNase分解,又确保了mRNA准确击中靶细胞。
真正的难点,在于注射的高纯度外源mRNA会激发强烈的免疫激活。所以,专家评审一看,说打了你这个疫苗让人病得比真病毒感染还重,还是算了吧!
这个原因在于人类免疫系统的一个聪明特性,除了病毒的刺突蛋白外,它也可以通过识别病菌RNA和自体破裂细胞释放出来的线粒体RNA, 来清除这些毒素和废料。
只可惜免疫系统无法区别哪一个是有的放矢的疫苗,哪一个是要被扫掉的垃圾。
到了2005年,十年磨一剑的Karikó终于厚积薄发。他们发现体内环境明明自然存在大量RNA分子,却并不刺激免疫应答,而却独独对外源RNA明察秋毫,这是为什么?原来人体内自然存在的RNA都经过特别的化学修饰,这就仿佛在丛林里穿上了迷彩服被掩护了,但是外源RNA却是裸露的,才遭到免疫系统的猛烈扫射。
解决的办法就是mRNA疫苗在合成注射前要进行化学修饰。
这个重大发现扫平了mRNA从假想进入应用的最后一个障碍。
这篇文章发出来之后没有得到大众的关注,但是却惊动了美国和德国的两票人,他们分别成为美国Moderna和德国BioNTech的创始人,他们都引进了Karikó教授的mRNA修饰合成技术的专利。Moderna的发起人认为Karikó日后当因mRNA技术而荣膺诺贝尔奖,BioNTech的老总干脆直接把Karikó聘为资深副总裁了。
2017年,Moderna针对流感病毒设计的mRNA注射了23个人,成为世界首个mRNA疫苗的人体实验。数据有喜有忧,喜的是在所有的受试者体内都测到了中和抗体,忧的是反应幅度似不如在动物实验中那般强劲,所以大家的激动情绪似乎有所降温...
剩下的就是历史了,2020突如其来的大流行,不给Moderna,BioNTech和辉瑞这些先驱者以改进和喘息的机会,他们匆匆上马加班加点埋头苦干,这才有了美国大选一个星期之后,辉瑞CEO疑似眼含泪水地在电视上宣布这个90%的有效率。
美国在mRNA平台上的丰收是水到渠成的,让我们看一看mRNA疫苗历史上的几个里程碑都是谁做的:
上世纪90年代,世界首次在靠注射mRNA在动物体内合成外源蛋白,完成单位分别是美国威斯康星大学和加州的Scripps研究所;
通过RNA修饰控制外源mRNA诱发的体内免疫应答,作者美国宾夕法尼亚大学;
世界首例mRNA疫苗的人体试验,由美国Moderna完成。
辉瑞的CEO是希腊人;
辉瑞的合作伙伴 BioNTech是土耳其人在德国成立的公司,分公司在波士顿;
Moderna的CEO是法国人;
美国政府的疫苗研发总协调人Dr. Moncef Slaoui是非洲人;
为mRNA疫苗理论奠定基础宾大Karikó教授,是匈牙利人;
首次活体注射mRNA和首次发明运用RNA修饰来改造RNA疫苗的关键性发明背后,自然不乏华人研究员的身影...
(图片来自网络)
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