Moderna新冠疫苗I期全部受试者均产生抗体
在今年夏天各界对Moderna新冠肺炎（COVID-19）候选疫苗mRNA-1273的III期试验持续关注之际，Moderna公布了mRNA-1273的I期积极数据——其疫苗接种诱发的免疫反应与COVID-19康复者相似。
这项由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）牵头的研究正在测试三种剂量的mRNA-1273疫苗，两次注射间隔一个月。
☑8例接受最低剂量（25微克和100微克）接种的志愿者在接受第2次接种2周后，产生了抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的中和抗体（neutralizing antibodies）。
☑这些抗体水平与从SARS-CoV-2感染中恢复的患者的抗体水平相似。
☑这项研究还发现，所有45例志愿者在接受第1剂后的2周内均产生了抗SARS-CoV-2病毒的结合抗体（binding antibodies）——所谓的结合抗体能够识别并结合病毒，但不会攻击病毒。
以上均为早期I期数据，来自一组18~55岁的志愿者。研究还正在对56~70岁和71岁及以上的志愿者进行疫苗试验。
在接受两种最低剂量疫苗接种的30例志愿者中，只有1例报告了3级副作用：注射部位周围发红。Moderna首席医疗官Tal Zaks博士在讨论试验数据的电话会议中说，3例接受最高剂量250微克的志愿者出现了3级“全身症状”，包括发烧、肌肉疼痛和头痛。虽然这些副作用是暂时的，并且自行消失了，但Moderna仍表示在未来的试验中将不会执行最高剂量的疫苗。
根据以上数据，Moderna将调整其II期试验，以测试两种剂量水平50 微克和100 微克，而NIAID将测试所有3个年龄组的50微克剂量。Moderna表示计划III期试验的剂量将敲定在25到100微克之间。
“此次I期试验的中期数据，虽然是早期的，但证明了mRNA-1273接种疫苗可诱发一种类似由自然感染引起的免疫反应，甚至包括低至25微克的剂量。” Zaks在一份声明中说，“结合之前mRNA-1273在临床前激发模型中成功地阻止SARS-CoV-2病毒在肺部的复制，这次I期数据证实了我们的信念，即mRNA-1273有望有效预防COVID-19，并有助于我们日后为关键试验选择合适剂量。”
Moderna计划在7月份启动mRNA-1273的III期的研究。上周，Moderna从FDA获得了快速通道状态，这将有助于加快新药或疫苗跨越正常监管障碍的时间。
Moderna首席执行官Stéphane Bancel在声明中说：“我们正在投资扩大制造规模，以便最大限度地提高生产剂量，帮助尽可能多的人免受SARS-CoV-2的伤害。”
上个月，美国生物医学高级研究和发展局（BARDA）承诺提供高达4.83亿美元的资金，用于mRNA-1273后期试验和扩大疫苗生产规模。
《JAMA》：美国洛杉矶郡新冠病毒抗体阳性率达4.65%，远超预期
对2019年冠状病毒病（COVID-19）流行程度的不够了解，会对公共卫生应对和规划构成挑战。大多数COVID-19确诊病例的报告依赖于基于聚合酶链反应（PCR）、对有症患者的检测。这些对确诊病例的评估漏掉了从感染中康复、症状轻微或无症状的个体，以及由于检测的有限性而未检测出的有症状个体。
近日，顶级期刊《JAMA》在线发表的一篇研究在美国加州洛杉矶郡一个社区样本中进行了血清学检测，以评估新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的累积发病率，因为血清学检测可以确定当前和过去的感染。
▲详见https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766367
结果发现，洛杉矶郡的SARS-CoV-2抗体检出率为4.65%。这意味着该郡大约367 000例成年人SARS-CoV-2抗体阳性，大大超过了4月10日该郡8430例确诊感染的累计人数。
严谨的抽样&分析策略
研究使用侧流免疫分析（Premier Biotech）检测SARS-CoV-2特异性抗体。在检测现场半径15英里（24公里）范围内的加利福尼亚州洛杉矶郡居民有资格参加。参与者于2020年4月10日和4月11日在6个检测现场接受检测；无法到达检测现场的参与者于2020年4月13日和4月14日接受居家检测。
研究使用了一个由市场研究公司LRW集团维护、代表该郡的专有数据库来选择参与者。研究设计了针对上述居民的随机抽样，根据洛杉矶郡居民的年龄、性别、种族/名族分布，为亚组分配入组名额。每个家庭只能有一个成年人参加。每次检测至少由两名研究人员确认。
研究利用这些数据来估计SARS-CoV-2抗体的人群流行率。研究计算了分析样品中阳性检测结果（IgM或IgG）的未加权和加权比例。由于样本在人口统计和收入分配方面与洛杉矶郡不同，因此计算的权重与2018年人口普查中的性别、种族/民族和收入相匹配。然后，研究调整了阳性结果的加权和未加权比例，以确保检测的准确性。研究从16个不同的样本中得出了试剂盒的敏感度（82.7%；95%CI=76.0%-88.4%）和特异度（99.5%；95%CI=99.2%-99.7%）的估计值。未加权数据的95%置信区间使用精确二项模型估计，加权和调整估计值使用bootstrap方法估计。
抗体阳性率达4.65%，远超预期
结果发现，1952例受邀参加抗体检测的个体中，1702人（87.2%）表示同意，865人（50.9%）接受检测。未检测者是因为无法安排检测或未及时到场。由于试剂盒故障，两个检测结果不确定，并从分析样品中移除。
在863例接受抗体检测成年人中，60%为女性，55%为35~54岁，58%为白人，43%的家庭年收入超过100 000美元。13%的人报告发烧伴咳嗽，9%的人发烧伴呼吸急促，6%的人失去嗅觉或味觉。
35人（4.06%[精确二项CI=2.84%-5.60%]）呈SARS-CoV-2抗体阳性。SARS-CoV-2抗体阳性率因种族/民族、性别和收入而异。SARS-CoV-2抗体阳性者的加权比例为4.31%（bootstrap CI=2.59%-6.24%）。经检测灵敏度和特异度校正后，SARS-CoV-2抗体的未加权和加权阳性率分别为4.34%（bootstrap-CI=2.76%-6.07%）和4.65%（bootstrap-CI，2.52%-7.07%）。
☑也就是说，在本次洛杉矶郡社区血清流行病学调查中，SARS-CoV-2抗体的检出率为4.65%。这一估计值意味着该郡大约367 000例成年人SARS-CoV-2抗体阳性，大大超过了4月10日该郡8430例确诊感染的累计人数。
☑因此，基于确诊病例的死亡率可能高于基于感染人数的死亡率。
☑此外，限制感染传播的接触者追踪策略也将面临相当大的挑战。
这项研究的局限性包括可能存在选择偏移。估计的SARS-CoV-2抗体阳性率可能因无反应或有症状的人更可能参与而有偏移。随着所用试剂盒准确度的更新，SARS-CoV-2抗体阳性率估计值可能会发生变化。此外，研究仅限于1个郡。在其他地方进行血清学检测有助于追踪COVID-19疫情的进展。
强生BCMA双特异抗体骨髓瘤I期达67%缓解率
近日强生宣布，旗下在研BCMAxCD3双特异性抗体teclistamab(JNJ-7957)在重度经治多发性骨髓瘤（MM）I期试验中达到了67%的缓解率。
双特异性抗体通过与CD3和B细胞成熟抗原（BCMA）结合来交叉连接T细胞和肿瘤细胞的潜力吸引了不少制药公司。目前安进、百时美施贵宝（BMS）、辉瑞和再生元的候选BCMA项目近年来已进入临床试验，促成了一个更广泛、多模式的靶向BCMA的潜在管线。
强生的BCMAxCD3双特异性抗体teclistamab授权自其与Genmab的许可协议，在2017年启动该I期试验(NCT03145181)。
赶在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）线上年会报告之前，强生透露，在接受270µg /kg剂量的teclistamab治疗的12例患者中，有8例对该药物有应答。12例患者中约有1/2达到部分缓解（PR），而另外3例则达到完全缓解（CR）。
在接受低至0.3 µg/kg剂量的78例受试者的更大队列中，强生观察到21例有应答。在这些应答者中，16-76%在数据截止时仍处于缓解状态。在5例可评估微小残留病变（MRD）分析的患者中，有4例达到MRD阴性。两例患者MRD完全阴性，其中1例在12个月后仍保持MRD完全阴性。
BCMA靶点竞争激烈
由于迄今为止接受治疗的患者数量少，交叉试验比较不可靠，因此很难判断teclistamab的竞争力如何。不过，BCMA领域的竞争可谓是异常激烈：
☑ 去年年底，BMS公布的数据展现了其高剂量抗BCMA双特异性抗体（通过完全收购新基获得）的数据：89%有响应，大约1/2达到完全缓解（CR）。其他剂量组也显示出早期的疗效迹象。
☑ GSK的抗体药物偶联物（ADC ）belantamab mafodotin是BCMA候选药物中的佼佼者，FDA在一月份批准了其优先审评（priorityreview）资格；随后FDA通过向蓝鸟生物和BMS发出一封拒绝信打击了其细胞治疗竞品ide-cel。
然而，由于belantamab关键试验的缓解率在31%~60%之间，GSK可能会被随后上市但有更高功效数据的资产推向边缘。
☑基于今年在一项研究中得出的100%缓解率，强生可能会就其抗BCMA-CAR-T疗法提交新药上市申请（NDA），这使强生有机会消除GSK坐享的任何先发优势。对于teclistamab，强生也有机会在特定患者中开辟一个利基市场——这类患者更倾向于抗体治疗，但它仍将面临激烈的竞争。
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