渡十娘｜美国已经彻底解决了癌症？你先别高兴得太早了

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文字｜湖衣

编辑｜渡十娘

关于作者：虞美人听雨

少年听雨庐山下，梦比珠峰野。中年听雨公车中，数据千行，唯恐绿翻红。

而今听雨珠帘暮，却叫少年妒。城中明日展梵高，土豆青椒，片作葵花娇。

最近，微信群被AOH1996刷了屏，不少人惊呼超级抗癌神药问世了。与之相对的是业界对此反应的平淡。

AOH1996分子结构

AOH1996是美国超大癌症研究机构之一City of Hope 研发的一种小分子候选药物，它是一种PCNA抑制剂。PCNA，全称增值细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen），是真核细胞中负责DNA复制、修补以及染色质重塑和细胞周期调控的蛋白质。如果把细胞复制比作一场飞机旅行，PCNA就是控制飞机起飞的航站大楼。历史上PCNA一直被用做监测癌症发展的一个指标，也是很重要的一个抗癌靶向。幸运的是，人们发现癌症细胞中存在一种与正常细胞不同的PCNA变体caPCNA，这使得选择性破坏癌细胞有了理论基础。毕竟癌症致病的机理就是癌细胞的复制速度远大于正常细胞的复制速度。那么当癌症细胞的复制飞机不能起飞的时候，这场复制比赛正常细胞也就不战而胜。

看不懂没关系，只要知道PCNA是DNA复制与修复的控制台就够了

从这一点看，AOH1996确实有很不错的前景。Malkas团队8月1号发表在cell chemical biology上的的论文明确指出，AOH1996对大约70多种癌症细胞都有明显的抑制作用。

左边：不认识AOH1996的癌细胞；右边：被AOH1996霍霍之后的癌细胞

另一方面，AOH1996并不是药物，仅仅是临床前候选药物。从候选药物到药物有着十年的距离。

如果把药物研发和修仙体系对应起来，AOH1996目前刚刚结了金丹，不但离成仙还早，且随时可能跌回去重修，不幸的话还可能就此陨落。

事实上，AOH1996甚至不是这条路上的先驱，早在2018年，Malkas团队就推出了第一代caPCNA抑制剂AOH1160。与AOH1996相同，AOH1160 可以选择性杀死多种类型的癌细胞，可以口服，动物实验也表明它可以在适合临床应用的剂型抑制肿瘤生长，在2.5倍有效剂量时也不会引起明显毒性。遗憾的是它的代谢特征并不适合做药。

没错，我也曾经是个金丹。

AOH1996是AOH1160基础上的一种改进。它比AOH1160更高效杀灭癌症细胞，对正常细胞毒性更低，在药物代谢动力学的动物实验（老鼠）中也表现出了更长的半衰期。而数种患有癌症的小鼠经过AOH1996治疗也得到控制，并且没有引发明显的减重与死亡。

一句话，AOH1996比之AOH1160具有更好的代谢特征，距离药物更近了一步。仅此而已。

慢慢修仙路，半途废了的门派不说，成功的门派也只有万里挑一的成仙率。死在phaseI的有三分之一，phase II的二分之一，PhaseIII的又是三分之一

目前AOH1996还需要进行为期至少两年的Ⅰ期临床试验，在相对健康的人类的身体里测试药物的安全性并摸索出安全剂量。一期临床预期在2024年3月底前结束。之后还要通过Ⅱ期以及Ⅲ期临床试验，才能申报FDA批准，一切顺利也需要10年才能推出。

越到后面，修士越少，需要的资源越多

但是，AOH1996依然有着不少缺陷。论文中只提供了三种人类肿瘤细胞的数据。癌细胞确实减少了但并没有完全被杀灭。药物研发领域的专业人士大多都有过动物实验成功而人体实验失败的经历。漫长的药物研发过程中，倒在临床的候选药物可以说数不胜数。同样，对抗生素有所了解的的朋友应该也熟悉，细菌是如何伴随着抗生素的发展而进化的。道高一尺魔高一丈，复制速度远高于正常细胞的癌症细胞也可能通过进化得到抗药性。这也是业界对AOH1996反应平淡的原因之一，毕竟，AOH1160的时候他们已经激动过了。

一切杀不死我的都是我变强的动力

值得注意的是，AOH1160是计算机模拟以及药物化学合作的成果。AOH1996不知道是否源于计算机模拟，但论文中也提到过使用X光晶体结构研究AOH1996与PCNA的相互作用。随着计算机辅助药物设计、大数据以及AI领域的发展，相信药物研发的速度也会越来越快，人类也更有可能在研发早期摸索出失败的规律，节省无效研发的资金。从这个角度看，超级癌症药的出现与进化也是历史的必然。