NASH是脂肪在肝脏中过度积累形成的一种慢性进行性肝病。与糖尿病、癌症等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一种非常“年轻”的疾病，只有四十岁龄。由于人类认识它的时间比较短，再加上NASH的发病机制非常复杂，科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败。今天，笔者带大家回顾下近四十年NASH攻坚战中取得的进展和初步成果。
初识NASH
上世纪80年代，梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究人员首次把肝脏存在脂肪异常堆积和炎症、且无酗酒史的疾病症状命名为NASH。不过当时并未引起人们的关注。
随着研究的进展，一些肝脏领域的专家和梅奥诊所的研究人员逐渐意识到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)本身是一种严重的疾病，而NASH则是一种中等程度的非酒精性脂肪性肝病。最近20年，在肥胖和2型糖尿病流行发展的大趋势下，越来越多既不酗酒也无病毒性肝炎的人群患上了晚期肝脏疾病，NASH才逐渐得到人们的重视。
目前流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。目前美国NASH患者人数约为1500-3000万，中国约有5000万NASH患者。据全球肝脏研究所(Global Liver Institute)数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。
NASH如果不及时治疗，会引起肝脏纤维化、肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。然而由于NASH发病机制复杂，目前还没有在全球范围内正式获批上市的药物。只有2020年3月印度批准了Zydus Cadila旗下Saroglitazar药物的NASH适应证，但是Saroglitazar的上市并未激起太大的水花，也没能被主流机构认可，其临床试验终点的设置可能也还存在讨论的空间，所以到底是重磅药物还是一时误入，还有待于市场的进一步考验。
▲NASH的进展过程（来源：参考1）
除此之外，其他NASH药物的研发现况如何？
机制决定药物研发方向。随着临床和基础研究的深入，研究者发现NASH其实是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。
基于这些理论，当前NASH药物研发可以简单地分为三类：1）代谢调控；2）抗炎；3）抗纤维化；从生物学的角度来看，NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织，互为因果，靶向其中的一个通路或靶点，有时是按下葫芦浮起瓢带来副作用，有时却不足以产生疗效。下面我们从代谢靶点层面来具体了解NASH药物的研发情况。
▲NASH药物的作用靶点（来源：参考2）
FXR激动剂
FXR（法尼醇X受体）是近几年来NASH研究的一个热门靶点。FXR是核受体超家族的成员之一。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因和糖代谢相关基因等。其中，胆汁酸作为信号分子与受体结合，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。
▲FXR在胆汁酸肠肝循环中的重要性(来源：参考3)
奥贝胆酸（Obeticholic acid，商品名：Ocaliva）由Intercept研发，是一款FXR特异性激动剂。2016年5月FDA有条件加速批准其用于治疗原发性胆汁性胆管炎。不过，由于较高剂量奥贝胆酸会导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，FDA于2018年初发出“黑框警告”。
奥贝胆酸在针对2-3级肝纤维化NASH患者的III期临床试验中，曾达到了“改善至少一级纤维化，NASH不恶化”的终点，曾被认为最有希望成为首个治疗NASH的药物。然而由于严重瘙痒和LDL-C（低密度脂蛋白）升高等副作用，以及相对安慰剂不算显著的疗效（23.1 vs 11.9%）,FDA认为其不足以证明获益大于风险，于2020年6月拒绝批准用于NASH肝纤维化的治疗。
▲奥贝胆酸3期临床研究主要终点（来源：参考4）
其他FXR激动剂，如诺华的Tropifexor和吉利德的Cilofexor针对NASH适应证的III期临床试验正在进行中。值得注意的是，在II期临床试验中两者在抗脂肪变作用的同时，都观察到了瘙痒和低密度脂蛋白升高的现象。
PPAR激动剂
PPARα/γ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子，在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。作为NASH的潜在治疗靶点近年广受关注，不过相关药物研发充满曲折。
▲PPARα在NAFLD疾病发展不同阶段的作用
（来源：参考5）
除了前面提到的印度的Saroglitazar外，目前只剩下PPARα/γ/δ激动剂lanifibranor在坚守，其余药品基本失败。如PPARα/δ双激动剂elafibranor在III期临床研究中未达主要终点而失败；PPAR δ激动剂seladelpar因潜在安全问题中止了II期研究。
Lanifibranor是由生物制药公司Inventiva首创的泛PPAR激动剂，可激活PPAR的全部3种亚型α、γ、δ。前期研究表明，lanifibranor可以改善胰岛素敏感性和巨噬细胞活化，减少肝纤维化和炎症基因表达，其疗效高于单一或双PPAR激动剂。在IIb期临床研究中，在lanifibranor 1200mg、800mg剂量组和安慰剂组中，NASH逆转且纤维化无恶化的比例分别为49% 、39%、22%；纤维化改善至少1级且NASH无恶化的比例分别为48%、34%、29%；NASH逆转且纤维化改善至少1级的比例分别为35%、25%、9%。另外lanifibranor安全性好，有望成为NASH领域的一款潜力药物。
▲主要和次要组织学终点（来源：参考6）
FGF 21
FGF 21（成纤维细胞生长因子21）是一种全身和个体器官代谢相关的关键调节因子。临床前和临床数据显示，FGF21具有抗纤维化作用，其可改善代谢状态并具有治疗NASH的潜力。
Efruxifermin是一种差异化的Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化设计，可模拟天然FGF21平衡的生物活性特征。由Akero公司研发，目前已被FDA授予快速通道资格，用于NASH的治疗。
IIa期临床研究结果显示，efruxifermin的28mg、50mg和70mg剂量组HFF（肝脂肪分数）分别降低12.3%、13.4%和14.1%，而安慰剂组仅为0.3%，efruxifermin治疗组和安慰剂组之间存在着显著的统计学差异。而且efruxifermin耐受性好，不良反应大多为1-2级。
▲HFF相对于基线的绝对变化（来源：参考7）
另外，由NGM Biopharmaceutical公司研发的靶向FGF21的药物alafermin在IIb期临床试验中未达到主要终点，公司于去年5月份宣布终止alafermin针对NASH适应证的研发。
IBAT抑制剂
IBAT抑制剂是一类通过抑制回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)，而阻断胆汁酸肝肠循环的化合物，它通过减少胆汁的重吸收，进而减少脂肪在肝脏中的堆积。
Albireo公司研发的IBAT抑制剂elobixibat在II期临床试验中折戟，研究结果显示，服用elobixibat的患者肝脏酶ALT水平没有显著变化，肝脏脂肪含量也仅减少了2.6％。鉴于此，Albireo公司决定不再继续开发elobixibat用于NASH的治疗。
CCR2/5抑制剂
化学趋化因子受体2(CCR2)和5(CCR5)是NASH中高度表达的炎症趋化因子受体，抑制此类受体的活性，能够降低肝脏的炎症反应，达到阻止或减缓肝纤维化的作用。
CCR2/5抑制剂cenicriviroc最早由Tobira公司开发，在Ⅱ期临床试验未达到终点消息报道后，股价大跌，但后来对数据进行再分析后发现对治疗慢性肝病的纤维化有作用后，又有了戏剧性的反转，公司以17亿美金被艾尔健收购。目前该产品Cenicriviroc也进入III期临床阶段，选取的临床终点为肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例。
在大型慢性病领域，随着血压、血脂、血糖领域一个个被攻克，又一个个变成红海，NASH成了最后的大蛋糕。据Evaluate Pharm预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元。因此，即便NASH的新药研发失败现象如“家常便饭”，其依然是各大药企的必争之地。
国内歌礼、君圣泰、微芯、拓臻、豪森、东阳光、正大天晴等一众公司也在跟进，这一细分领域早已经是分外喧嚣的黄金赛道，最终谁能率先突围，我们拭目以待。
【参考资料】
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1. Ralf Weiskirchen et al；Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)/non-alcoholic steatohepatitis (NASH)-related liver fibrosis: mechanisms, treatment and prevention；Ann Transl Med 2021;9(8):729.
2. Sanyal, A. J. (2019). Past, present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. doi:10.1038/s41575-019-0144-8.
3. Bahaa Elgendy et al; Recent Advances in the Medicinal Chemistry of Farnesoid X Receptor: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01017.
4. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet. 2019, 394(10215):2184–2196.
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6. S.M. Francque, P. Bedossa, V. Ratziu, et al. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med 2021;385:1547-58. DOI: 10.1056/NEJMoa2036205. 
7. Harrison, S.A., Ruane, P.J., Freilich, B.L. et al. Efruxifermin in non-alcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Nat Med (08 July 2021).
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