日前，Immunocore公司宣布其产品Kimmtrak(tebentafusp-tebn)已获得欧盟委员会(EC)的批准，用于HLA-A*02:01阳性，患有不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的成年患者。
就在此前1月，Kimmtrak通过实时肿瘤审评(RTOR)程序获得FDA的批准，成为全球首个上市的TCR疗法。mUM是一种侵袭性黑色素瘤，占所有眼部黑色素瘤的85%，逾50%的患者会发生全身性转移，而根据现有数据，发生转移的患者一年存活率仅为15%。在Kimmtrak获批之前，mUM一直缺乏有效的药物。
EC的批准是基于Kimmtrak III期临床试验的积极结果，该试验为mUM中进行的最大规模的III期临床试验。2021年9月，相关结果发表在NEJM上，数据显示，Kimmtrak的风险比(HR)为0.51，一年存活率达到了73%，对照组仅为58%（对照组有Keytruda、Yervoy和达卡巴嗪），同时未出现4级以上的毒副作用。
近些年，免疫治疗是在肿瘤治疗上最大的突破。CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新和最有效的技术，吸引了国内外广泛关注。CAR-T已经在血液肿瘤上显示出治愈肿瘤的潜力，但是在实体瘤的治疗上还有待进一步研究。与CAR-T相比，TCR-T在实体瘤治疗上效果突出。那么什么是TCR-T技术？它的市场空间如何？目前有哪些企业在布局？
TCR-T疗法的发展历程
TCR-T疗法是过继性免疫细胞治疗的一种，通过向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR是TCR-T疗法的抗原识别元件，是T细胞表面的特异性受体，相较CAR而言，TCR可识别更多靶抗原，尤其是可识别胞内抗原，因此可在细胞治疗较难攻克的实体瘤中发挥作用、带来突破。
其实TCR-T疗法可以追溯到2002年，当时Rosenberg团队发现从黑色素瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)经体外扩增回输后，可以特异性杀伤肿瘤细胞。但由于TILs在其他肿瘤细胞中不易被提取，且在体外扩增时间长，扩增后多为终末分化的T细胞，持续抗肿瘤效果相对较弱，于是便有了在正常外周血淋巴细胞(PBL)上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗的不断探索。
截至目前，TCR-T技术已经经历了四次迭代：
第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个体差异很大，因此很难产业化。
第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞，获取其TCR基因序列，再转导至患者的外周T细胞上，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。
第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力，使其能够更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T细胞上，整体提高TCR-T的成药性。
第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性大幅提高，但由于个体突变差异，治疗可及性还有待进一步研究。
癌症发病率攀升催生千亿细胞免疫治疗市场
根据头豹研究院数据，2014年至2018年中国细胞免疫治疗行业市场规模从570.6亿元增长至925.4亿元，年复合增长率达到12.9%。未来五年，细胞免疫治疗行业市场将在规范管理中保持理性化增长，年复合增长率为10.4%，预计2023年市场规模将达到1520.7亿元。
随着老龄化的加剧，世界范围内癌症患者的数量开始不断增加。据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020全球癌症数据显示，全球新增癌症人数共计1929万人左右，中国新增癌症患者457万人，占比 23.7%，成为癌症新增人数最多的国家。
癌症新增人数的增多将造成严重的社会负担，进而驱动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗的发展。预计到2023年中国癌症年发病人数将达533.5万/年；当前CAR-T与TCR-T细胞免疫治疗费用大约在30-120万/人，随着未来CAR-T与TCR-T技术应用不断成熟，治疗费用将有所下降。有券商预测，在每年新增肿瘤患者中，有10%的人会选择CAR-T与TCR-T免疫细胞治疗，按照定价30万/人，则至2023年，CAR-T与TCR-T肿瘤细胞免疫治疗市场规模可达1600亿元，与上述预测的2023年市场规模1520.7亿元基本一致。
全球市场格局
目前除了上文提到的Kimmtrak获批上市外，尚无第二款TCR-T疗法获批。不过国内外有众多药企参与到TCR-T的研发中来，临床进度靠前的有：
Adaptimmune
作为肿瘤T细胞治疗领域的领导者，Adaptimmune拥有独特的SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞平台，能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。
其主要在研药物Afami-cel是靶向MAGE-A4的同种自体TCR-T细胞疗法，适应证为滑膜肉瘤的二线治疗，I期和II期初步临床数据优于目前的二线治疗。2代TCR-T疗法ADP-A2M4 CD8则覆盖了MAGE-A4+的其他实体瘤指征，在I期临床上显示出不错疗效。
MediGene
Medigene的TCR-T平台可以提供识别多种不同肿瘤抗原的TCR，具有很好的亲和力。可以生成CD4 +和CD8 + T细胞的TCR，它们可以识别不同的I类HLA和II类HLA等位基因呈递的肽片段，能为更多患者提供有效的治疗。
Medigene的候选TCR-T疗法MDG1011正在开展针对血液肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，该项临床试验的具体适应证包括急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)。
TCR2 Therapeutics
TCR2 Therapeutics专注开发创新T细胞疗法，治疗实体瘤和血液瘤。其独有的TRuC平台，能够对TCR进行改造，使其能识别肿瘤细胞特有抗原，从而激活T细胞并杀死癌细胞。
目前，TCR2有多个在研项目。其中进展最快的项目为TC-210，一款靶向间皮素阳性实体瘤的T细胞疗法。公司在I/II期临床试验中将TC-210用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。目前试验正在进行中。其余的TC-220、TC-310和TC-410均处于临床前开发的早期阶段。
Adaptive
Adaptive与罗氏旗下的Genentech曾于2019年达成合作。Adaptive将使用其研究性TCR发现平台来筛选患者体内最佳的TCR，Genentech则将根据Adaptive提供的生物信息来设计和制造TCR-T药物，Adaptive一跃成为了TCR-T领域的明星公司。其拥有的TruTCR筛查平台可通过免疫测序和其他技术来鉴定和表征有效结合靶抗原的TCR。
国内布局
香雪制药
香雪制药于2012年开始率先开展应用TCR的肿瘤药物开发和TCR-T疗法研究，搭建了以TCR-T技术为核心的高亲和力的免疫治疗药物开发、临床治疗技术研发和转化平台。香雪制药同时拥有高亲和TCR-T和T细胞活化芯(HATac)两大技术，成为全球开展该技术研究和应用的领先企业之一。
香雪制药的高亲和TCR-T新药TAEST16001，目前正在国内开展临床Ⅰ期研究，适应证为针对肿瘤抗原NY-ESO-1表达阳性（基因为HLA-A*02:01）的以软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤患者。
除此之外，国内优瑞科、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、深圳宾德生物等多家药企均有TCR-T细胞疗法管线布局。
政策带来利好，但TCR-T疗法仍面临挑战
近几年，国家加强了细胞免疫治疗这一行业的监管。2016年，国家药监局发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)，首次明确提出将细胞免疫治疗产品纳入药品监管。
2017年底正式发布《细胞免疫治疗产品与评价技术指导原则》(试行)，对其适用的细胞治疗产品范围进行了限定。
2019年3月，国家卫健委发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿)，旨在规范和促进体细胞治疗临床研究及转化应用。
政策监管严格，行业趋于规范，给予了资本信心，许多上市公司纷纷跨界进入该领域。同时医药巨头积极与国内外研究机构合作，开展细胞免疫治疗技术研发。
值得注意的是，TCR-T疗法虽然具有其它T细胞过继性疗法不可比拟的优势，但目前TCR-T技术仍面临几个挑战，这些挑战包括：
（1）靶向正常组织引起的免疫毒性；（2）工程化T细胞中TCR表达不足或短暂表达；（3）T细胞耗竭和功能障碍；（4）肿瘤免疫逃逸；（5）大多数癌症患者缺乏有效的肿瘤特异性抗原作为靶点。克服这些挑战将是未来取得更大临床成功的关键。 
近些年，随着生物制药的大热，细胞免疫疗法成为最璀璨的一颗新星。其中，以PD-1/PD-L1为代表的免疫抑制剂早已进入红海争夺；而CAR-T疗法因血液瘤名声大噪，却始终无法突破实体瘤的“魔咒”。同属于免疫疗法的TCR-T赛道，市场却相对宽敞，前景广阔，目前仍是一片蓝海，亟待挖掘。
TCR-T对于实体瘤的效果值得期待，虽然还有不足之处，但随着技术的革新和积累，让我们看到人类距离攻克癌症的那天越来越近。在世界范围内，TCR-T疗法会不会开启下一轮变革浪潮，我们拭目以待。
【参考资料】
1. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381.
2. http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=szse&orgId=9900015987&stockCode=300147&announcementId=1208486547&announcementTime=2020-09-23%2019:53.
3. Evolution of CD8+ T Cell Receptor(TCR) Engineered Therapies for the Treatment of Cancer. Cells. 2021 Sep;10(9): 2379.
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