行业研究 | 宫腔粘连干细胞疗法现状及进展

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是指子宫内膜基底层被一些因素引起损伤后，致使子宫腔前后壁部分或全部互相粘连，使宫腔部分或者全部闭塞，从而导致月经异常、不孕症或反复流产等一系列临床症状。最早在1948 年，Asherman详细描述了29例流产或产后刮宫所致IUA病例，并将其定义为“损伤性闭经（traumatical amenorrhea）”，所以IUA又称为Asherman综合征（Asherman's Syndrome）。

病因及机制

病因

以下多种因素可造成子宫内膜基底层损伤，而后子宫内膜异常修复可导致IUA的发生：

①妊娠期相关宫腔操作，如妊娠后清宫术（人工流产负压吸引术、钳刮术、稽留流产清宫、中孕引产清宫术、妊娠物残留清宫术等）、剖宫产术等。

②非妊娠宫腔操作，如诊断性刮宫、子宫压迫性缝合手术、放置宫内节育器、宫腔镜手术等（宫腔镜下粘膜下肌瘤电切术、宫腔镜下子宫内膜息肉电切术、宫腔镜下子宫纵隔电切术、宫腔镜下瘢痕妊娠电切术等）。

③生殖道炎性疾病。生殖道炎性疾病可促使IUA的进一步发展已得到国际学者的广泛认可，如：慢性或者亚急性子宫内膜炎，尤其是反复宫腔操作手术后继发宫腔感染更易促使IUA 的发生。

④继发生殖器结核。

⑤子宫畸形。

⑥遗传因素。临床上有些患者即使没有上述危险因素和宫腔手术史，只是在宫腔镜检查时发现IUA，追问其病史，家族中有IUA 患者，说明IUA 的发生与遗传因素也有关。

机制

目前，有关IUA的病因机制主要有纤维细胞增生活跃学说及神经反射学说。

（1）纤维细胞增生活跃学说：任何原因使子宫内膜基底层损伤造成的上皮细胞及间质细胞再生障碍、新生血管形成受阻、成纤维细胞增生以及细胞外基质过度沉积等，均可导致纤维结缔组织增生，瘢痕形成。

（2）神经反射学说：认为子宫颈内口是一特殊的神经分布区域，宫腔手术或搔刮所引起的反射性神经痉挛并且呈持续痉挛状态，可能引起宫腔积血、闭经、月经过少等临床症状；同时，还可能使子宫内膜失去对卵巢激素的反应。

（3）其他与发病相关的因素包括：①雌激素受体（ER）表达异常；②子宫内膜干细胞增殖分化异常；③宫腔微环境改变与纤维化微环境增强；④信号通路调节异常；⑤其他，如粘连性纤维母细胞诱发的炎症反应。

流行病学及诊断

发病率

IUA的患者群体主要是生育年龄的妇女，以30岁至40岁的妇女居多，接受过上文危险因素的手术后容易导致此类疾病发生风险提高。

常规正常人宫腔镜检查中IUA的发病率约为2.2%，人工流产后IUA 的发病率约为37.4%，宫腔残留反复刮宫者IUA 发病率高达40%。另外IUA也易复发，对于中、重度粘连患者，宫腔镜术后复发率分别为16.7%和41.9%，重度IUA进行宫腔镜宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesion, TCRA）后的宫腔再粘连率最高可达62.5%。

近些年报道IUA 的发病率在逐渐升高，分析其原因可能为：

（1）近年来随着二胎政策的开放，继发性不孕症人数的增多，使得IUA的检出率与确诊率提高。

（2）宫腔镜的发展和普及，宫腔镜电切手术增多，使得IUA发病率增多。

（3）各种清宫、刮宫等宫腔手术操作增多。

诊断方法与疾病严重程度评分

国内外对IUA研究的资料有限，最新的《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》发表于2015年，专家观点或推荐：

（1）宫腔镜检查能全面评估宫腔形态、子宫内膜分布及损伤程度，是诊断IUA的准确方法，有条件应作为首选方法（推荐等级A）。宫腔镜检查能在直视下观察宫腔形态特征，了解粘连的性质、部位、程度和范围并进行粘连评分，为预后评估提供参考依据。具体评分标准见图1，结合其他评估项目，分为轻度、中度和重度IUA。

▲图1 中国宫腔粘连诊断分级评分标准

资料来源：《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》

宫腔镜检查是子宫粘连诊断的“金标准”。不仅用于诊断，在宫腔镜直视下对发现病变部位还可以分离粘连（宫腔镜手术），也可用于术后患者预后随访。

（2）子宫输卵管造影和宫腔声学造影检查，可在无宫腔镜检查条件时选择（推荐等级B）。子宫输卵管造影可同时了解宫腔形态及输卵管通畅情况，与宫腔镜诊断相比，其阳性预测值仅约50%。

（3）超声及MRI检查的益处尚不明显（推荐等级B）。

现有治疗方式（手术）及预后措施

现有治疗方式

IUA现有的治疗方法，根据专家观点或推荐方式，主要包括：

（1）无临床症状且无生育要求的IUA患者不需要手术治疗（推荐等级C）。

（2）虽有月经过少，但无生育要求，且无痛经或宫腔积血表现的患者，也不需要手术治疗（推荐等级C）。

（3）对于不孕、反复流产、月经过少且有生育要求的患者，TCRA可作为首选治疗手段（推荐等级C）。

TCRA手术是通过分离、切除瘢痕组织，恢复宫腔解剖学形态及宫腔容积，治疗相关症状（不孕、疼痛等），促进子宫内膜再生修复，恢复生育能力（证据等级Ⅲ）。

但手术时难免损伤子宫肌层血管使之破裂、开放，由于膨宫压力的作用，可能加速灌流介质通过开放的血管进入体循环，短时间内大量灌流介质的吸收可能出现体液超负荷、左心功能衰竭、肺水肿等。当灌流介质为非电解质介质液体时，大量吸收进入体循环可能导致电解质平衡紊乱、稀释性低钠血症、脑水肿甚至抽搐、死亡（证据等级Ⅲ）。

关于IUA的宫腔镜手术费用，根据粘连的程度收取。例如轻度IUA，可以在门诊上进行手术，进行轻微的分离就可以帮助恢复正常的子宫形态，检查费和手术费用需要3000-5000元。如果是重度IUA，已经造成了子宫形态失常，必须要进行住院治疗，费用可能需要1万元以上。

预后措施

预防TCRA术后粘连再次复发是确保治疗效果的一项关键措施。综合我国专家共识以及最新研究进展，预防再粘连的措施包括：

（1）宫内节育器（intrauterine device,IUD）

支持使用IUD的观点认为：IUD可在一定程度上阻隔宫腔创面贴附，减少再粘连形成。随机对照研究发现，使用IUD可使IUA分离手术后的整体自然妊娠率和活产率达到47.2%和28.0%（证据等级Ⅰ）；中、重度IUA术后放置IUD可将再粘连形成率降到35%（证据等级Ⅰ）。不主张使用IUD的研究认为：放置的IUD是宫腔异物，不仅可能引起过度的炎症反应，还有发生异常出血、宫腔感染、嵌顿及子宫穿孔等的风险（证据等级Ⅱc）。

（2）子宫球囊支架

子宫球囊支架是一种类似宫腔形态的球囊，通过屏障效应阻隔创面之间的相互贴附，能够降低IUA分离手术后再粘连的形成（推荐等级B）。推荐放置宫腔支撑球囊预防再粘连形成，通常球囊内注液或注气量≤5 ml，留置时间5～7 d（推荐等级C）。尽管临床对支撑球囊的疗效多有肯定，但是，目前临床所用球囊的形态与宫腔并不适宜，很难达到完全阻隔创面的效果，仍需研发适合宫腔形态的球囊。另外，若对球囊内注液或注气量掌握不当，还有可能造成宫腔内压力过高，过度压迫子宫内膜，造成内膜缺血坏死，影响内膜再生修复。并且，由于球囊放置的原因还将增加住院时间等。

（3）生物屏障

透明质酸可通过抑制炎性细胞的激活和聚集，减少创面渗出，达到局部止血作用；也能够抑制成纤维细胞生成，减少胶原纤维增生，减少瘢痕形成。生物胶类材料对预防再粘连形成有一定作用，但其对妊娠率的影响尚不清楚（推荐级别B）。

（4）促进子宫内膜再生修复的治疗措施

①雌激素

【专家观点或推荐】1）雌激素能够促进子宫内膜生长与再生，有助于创面修复。IUA分离手术后用雌激素，加或不加孕激素均有助于减少再粘连形成，降低复发概率（推荐等级A）。文献也有称为激素补充治疗（HRT）。2）临床上雌激素的使用剂量尚不统一。常用的雌激素剂量为戊酸雌二醇2～4 mg/d或等效激素，可同时联合其他辅助治疗措施（推荐等级C）。

②中西医结合

张晓甦等通过临床总结自拟消积活血方（赤芍、红花、三棱、莪术、生薏仁、蒲公英、石见穿、当归、川芎、桃仁、鸡血藤、炙鳖甲、香附、川牛膝、生黄芪）清热利湿、活血化瘀治疗IUA，临床取得显著疗效。曹亚芳等对纳入观察组的50 例重度IUA患者在行TCRA术后予自拟方白莲散结汤（莪术15 g，皂角刺10 g，猪苓20 g，白花蛇舌草30 g，半枝莲30 g，土鳖虫10 g，仙茅15 g，淫羊藿15 g）联合西药芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）治疗，结果从子宫内膜厚度、子宫内膜下动脉情况、月经恢复及复粘率等均较单纯西药组优，且不良反应少。另外在中药基础上，配合针刺三阴交、复溜、血海、肾俞、关元穴，与对照组单纯西药口服对比，在月经恢复、子宫内膜厚度等方面较优，有统计学意义。

③羊膜

它属于一种生物屏障。新鲜羊膜或冻干羊膜对于IUA分离手术后促进创面修复和子宫内膜再生的证据，尚不足以说明其使用价值（推荐等级B）。

④干细胞治疗

干细胞（stem cells，SC）是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，在临床研究中已广泛用于白血病、糖尿病、冠心病、中风、肝硬化、肠炎、自身免疫性疾病、抗衰老等几十种慢性病的治疗。干细胞疗法（stem cell therapy），又称为再生医疗技术，通过体外培养扩增出健康的干细胞，然后再移植到患者体内，通过干细胞的归巢作用、分化作用以及免疫调节作用等，以达到修复或替换受损细胞或组织，从而达到改善疾病的目的。

对于子宫内膜基底层损伤，子宫内膜异常修复引发的IUA，干细胞疗法有望成为治疗IUA 的突破口。

治疗宫腔粘连的干细胞产品研究进展

全球干细胞产品研发概况

通过检索Cortellis数据库（截止2021年6月1日），干细胞治疗产品共1010个，其中已经上市药物15个（占1%），处于临床阶段（临床+临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）274个（占28%），大部分处于临床前（占22%）、无研发进展（占37%）阶段。全球范围内干细胞疗法整体研发现状和交易情况如见图2和图3所示。

▲图2 干细胞治疗产品全球总体研发现状

▲图3 全球干细胞产品不同交易次数的产品数量

Cortellis数据库对其中368个产品按照干细胞分化潜能分类，主要为多能干细胞（107个），造血干细胞（175个），神经干细胞（40个）；对其中809个产品按干细胞来源分类，主要有成体干细胞（549个），间充质干细胞（323个），脂肪干细胞（71个）。如表1所示15个已上市产品，数据库标注了是脂肪来源干细胞、间充质干细胞，或是自体角膜缘干细胞，但也有一些未标注其来源。

用于治疗宫腔粘连的干细胞产品研发情况

（1）全球研发情况

首先说明，cortellis数据库并未把“intrauterine adhesion”，“Asherman's Syndrome”，“traumatical amenorrhea”任何一个宫腔粘连的术语收录入适应症词条，而是笼统划入不孕症（infertility）、子宫疾病或子宫损伤（Uterus disease or Uterus injury）适应症词条中。而用该疾病纤维化“Fibrosis”的病理表现检索，泌尿生殖系统中只有肾脏纤维化这一词条。从这一点来看，近些年国外并未把IUA作为一个单独的疾病进行研究，而是该疾病的产生结果，如不孕、子宫损伤导致闭经的症状来进行研究的。另外也能看出该适应症并未得到足够的关注。

Indication - Uterus disease + Technologies - stem cell therapy检索，剔除治疗领域—“癌症”、“薄型子宫内膜”（非粘连的子宫内膜疾病），只有2条记录。目前还没有IUA治疗干细胞产品上市。

表2中所示第2个产品是由赛傲生物开发的人羊膜上皮干细胞（Human Amniotic Epithelial Stem Cells，hAESCs）治疗产品，其交易情况如图4所示，目前赛傲生物正与重庆医科大学第二附属医院合作进行IUA治疗方面的早期临床研究，且有计划将该产品用于治疗帕金森病的研究。但该产品目前还没有申报，只是早期临床研发阶段。

▲图4 交易类型：药物-早期研究/开发

资料来源：cortellis数据库

赛傲生物（Icell）成立于2010年5月，总部位于上海，是一家专注于细胞药物研发和生产、细胞医疗技术研发及转化、细胞制备及存储服务的国家级高新技术企业。目前，公司在上海、北京、广州、重庆、徐州、杭州等地设立了符合cGMP标准的细胞制备中心和细胞组织库。

（2）全球临床进展情况

在ClinicalTrials.gov上，检索适应症“intrauterine adhesion”或 “Asherman's Syndrome”，共有81项研究，主要为上文介绍的子宫球囊支架或生物屏障类预防复发的临床有效性研究，有关干细胞治疗的研究只有10项，如表3所示：

▲资料来源：clinicaltrials.gov

表中有6项研究申办者来自中国（60%），说明中国对IUA疾病的关注度以及干细胞疗法在该领域的运用处于全球领先。研究中使用的干细胞主要为hAECs、BMSCs、UCB-MSCs，下文对这些干细胞作简要介绍。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类贴壁培养后呈成纤维细胞形态、可在体外自我更新并具有成骨、成脂、成软骨等分化能力的SC。来源于发育早期的中胚层，属于多能干细胞，具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能。根据来源命名为骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐带血间充质干细胞（UCB-MSCs）等。间充质干细胞在抗炎、抗瘢痕等方面的功能已经得到验证。

人羊膜上皮干细胞（Human Amniotic Epithelial Stem Cells, hAESCs）由胚胎发育第8-9天的囊胚期上胚层(epiblast)分化而来，其原始祖性仅次于源自内细胞团的胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells, ESCs），仍保留ESCs的主要分子标志物，具有向三个胚层组织细胞分化的潜能。目前已经证明羊膜上皮干细胞体外可分化为具有功能的胰岛β细胞、肝脏细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、软骨细胞、脂肪细胞及神经元等，并在整体动物水平上证明了羊膜间充质干细胞具有治疗中风、肺损伤、肝纤维化、肝硬化、大脑损伤、皮肤损伤及肿瘤等的潜能。我国科学家近年来也在羊膜干细胞研究方面取得了可喜的成绩，实验研究发现羊膜上皮干细胞可应用于桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、脊髓损伤、卵巢早衰、葡萄膜炎、视网膜黄斑病变等的治疗。这些结果预示着羊膜上皮干细胞可能具有良好的应用前景。

（3）我国干细胞产品申报及临床开展情况

中国的干细胞临床试验是从以医院为主体的医疗技术探索开始的。有一段时期，由于监管政策的不明朗，干细胞治疗属于医疗技术还是药品处于长期争论之中。CDE在2017年发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，已经明确将干细胞产品纳入药品监管范畴。

中国目前采用两个途径对“干细胞临床研究”进行监管, 其一是进行干细胞研究机构和临床研究项目的“双备案制”, 由国家药品监督管理局和卫生健康委员会联合管理。另外一个途径是申请人通过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交药品申报资料进行药品临床试验申请。

通过CDE官网申报信息，国内有14款干细胞产品申报已获得临床批件，多为用于（膝）骨关节炎治疗，无宫腔粘连适应症。

▲资料来源：2021上海细胞产业大会、CDE官网及咸达--药品注册审评综合库

另外，通过检索我国临床备案信息，有关“宫腔粘连”有54项临床研究，其中进行的干细胞治疗有14项（见下图），申办单位均为医疗机构，属于医疗技术探索的临床研究，而非用于申请上市的临床研究。

▲图5 IUA治疗干细胞产品临床备案情况

数据来源：药智网-中国临床试验数据库

小结

宫腔粘连（IUA）又称Asherman综合征，主要是由宫腔手术创伤、感染等多因素造成子宫内膜基底层损伤后，子宫内膜异常修复致宫腔内瘢痕或粘连带形成，导致子宫形态失常的一种病变。随着近年来随着二胎政策的开放，继发性不孕症人数逐渐增多，临床IUA 检出率与确诊率也在不断提高。

宫腔镜宫腔粘连分离术（TCRA）手术治疗是IUA有效治疗方案，而预防TCRA术后再次复发是确保治疗效果的一项关键措施，目前手段包括雌激素、放置节育器等，但还是难以避免再次复发。

近几年，随着干细胞治疗等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。那么，对于子宫内膜基底层损伤，子宫内膜异常修复引发的IUA，干细胞疗法有望成为治疗的突破口。但目前还没有IUA治疗干细胞产品上市，最快的研究还在Ⅰ期临床。

随着国家政策的大力扶持，我国的干细胞临床应用转化步入新的发展阶段。按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》（国卫科教发〔2015〕48号）的规定，截止目前，干细胞临床研究备案机构增至111家，备案项目达100个。国家也通过发布一系列技术指南，建设和完善细胞和基因治疗产品的技术评价体系，促进国内干细胞产业发展，惠及广大病患。

参考资料

1、宫腔粘连临床诊疗中国专家共识

2、Joseph G. Asherman .Amenorrhoea Traumatica (Atretica). J Obstet Gynaecol Br Emp. 1948 Feb;55(1):23-30.

3、王萌,刘晨,夏波.宫腔粘连的诊疗进展.医学信息2020,33(8):35-39.

4、王武全.宫腔粘连形成机制及防治新进展. 临床医药文献电子杂志.2020,68(7):188-189.

5、谢紫微,潘丽贞.宫腔粘连的中医认识及现代研究概况.2021,30(2):72-75.

6、cortellis数据库

7、clinicaltrials.gov

8、药智网

9、中国医药生物技术协会：http://www.cmba.org.cn/common/index.aspx-nodeid=281.htm

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