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（只要有SCI论文，就能全家移民美国！）
关键词：VCP；基金；临床科研
导言：
支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。
本次解读“VCP(Valosin Containing Protein)”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助
美国目前专门用于VCP研究的课题共有204项（关键词：Valosin Containing Protein）。从2011开始资助的项目数量为3项之间，2022年有27项，属于是偏小众但非常有前途的细分领域。
(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）
2，论文质量和增速
到2022年12月15日，
VCP
研究领域已经发表了924篇PubMed收录的论文。2011年的论文发表数量为61篇，
2021年有93篇，
2022年到目前发表了79篇论文。

VCP研究成果19.3%发表在9分+期刊，2.2%发表在24分以上期刊。
(VCP研究发表的期刊分布及时间分布）
3，VCP研究为什么受到如此多的关注？
VCP（Valosin Containing Protein）突变与95%的多系统蛋白病(MSPs)相关，如神经退行性疾病(ND)，包括ALS、AD和PD，以及2型Charcot-Marie-Tooth病中的 CMT2Y型，包涵体肌病佩吉特病（bodies myopathy Paget disease），和额颞叶痴呆 (IBMPFD)
。

VCP（Valosin Containing Protein）在自噬通路中有多重活性，VCP活性失调可引起自噬功能障碍（自噬对于维持细胞活力至关重要，尤其是在有丝分裂后的细胞中，如神经元和分化的骨骼肌细胞）；大多数的VCP活性旨在维持细胞蛋白质稳态，并允许VCP参与许多不同的细胞途径，包括ER相关降解(ERAD)、细胞器降解、核糖体相关降解(RAD)、自噬调节、分子伴侣活性、染色质相关降解、NF-κB 激活和膜融合，通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)或自噬途径增强蛋白质的降解。VCP抑制剂在肿瘤治疗中与M1溶瘤病毒联用时，可抑制IRE1α–XBP1通路，触发了内质网应激，进而促进了细胞凋亡，可提高疗效。在病毒感染中，VCP/p97在发病机制、抗病毒宿主反应中发挥关键作用。
（VCP在自噬途径中发挥的不同作用概述。VCP调节自噬和自噬底物降解：1) VCP 参与调节转录因子如 NF-κB、TFE3 和 TFEB 的激活；2) VCP 参与错误折叠的蛋白质聚集体和细胞器（包括溶酶体和线粒体）的自噬途径；3) VCP增强PI3K
复合物的形成，促进自噬启动；4) VCP参与自噬体成熟。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911）
（自噬的分子机制与过程:起始、成核、延伸、闭合、降解。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911）
（VCP突变体结构和突变氨基酸定位的示意图：VCP基因中有40多个错义突变与额颞叶痴呆 (IBMPFD)相关，近20个突变与ALS相关。IBMPFD突变存在于N末端和D1结构域之间；ALS错义突变也位于D2结构域（R487H、D592B、R662C、N750S）中。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911
）

（VCP/p97 在RNA病毒复制周期中的作用: 许多RNA的病毒在其感染周期中不需要细胞核，因此该图仅显示了细胞质的一小部分，包括带有复制细胞器 (RO) 的内质网的扩大部分; 核糖体显示为蓝色，而病毒RNA显示为红色箭头; 病毒非结构蛋白显示为跨越RO中的ER 膜。另外，VCP在病毒复制事件中的作用已被记录在核内体融合、RNA基因组脱壳和RO形成中，p97在virion egress的机制尚为完全明确，但RNA病毒在复制过程中对p97具有额外的作用。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8473244/#!po=1.72414
）


（VCP/p97 及其在逆转录病毒蛋白运输中的功能：A) MMTV 编码的Rem蛋白的处理。B) 转运Rem-CT；Rem-CT定位到早期内涵体、或运输到细胞表面可能允许螯合或降解

  参与先天
免疫
/适应性免疫的宿主跨膜蛋白。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8473244/#!po=1.72414
）


VCP研究为寻找多系统蛋白病(包括ND、ALS、AD和PD)、病毒感染和肿瘤的治疗方法提供了新的可能性。（PMID: 28835517，PMID: 34578461，PMID: 35216053）
VCP研究最近两年获取的基金资助迅速增长，是临床研究、药物研发上市的多重热点。
为了解目前在VCP领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢VCP研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。
4, 精选文献思路速览：
■
神经元
VCP 功能丧失概括, FTLD-TDP 病理细胞报告
[13]
■ VCP
抑制神经元中的蛋白病播种
。
[3]
■ TOLLIP介导的
自噬降解途径
将VCP-TMEM63A-DERL1信号轴与
三阴性乳腺癌
进展联系起来。
[7]
■
含valosin蛋白疾病
的基因型-表型相关性：一项
回顾性
多中心研究。
[9]
■ VCP/p97 的磷酸化和去磷酸化开关
调节中心体
和
纺锤体
的结构。
[10]
■ 激活VCP D1 ATPase 的化合物可
增强自噬
和
蛋白酶体神经毒性
蛋白的
清除
。
[5]
■ VCP 中的功能缺失突变模拟了 FTLD-TARDBP
自噬
中的特征病理学
[12]
■ VCP/p97 辅助因子 UBXN1/SAKS1 通过调节线粒体中的 MFN2 去除来调节
线粒体自噬
。
[6]
■ VCP 在分化的骨骼肌自噬中维持溶酶体稳态和 TFEB 活性 [15]
■ 用于p97 (VCP)
蛋白质-蛋白质相互作用细胞内调节
的适配器特异性抗体片段抑制剂。
[1]
■ 国际 Cure VCP Disease Registry Orphanet 罕见病杂志的表型多样性
[14]
■ C9orf72 二肽重复序列的相互作用组筛选揭示了 polyGA 对 VCP 的隔离和功能损害。
[8]
■ 溶食性泛素分析将肌动蛋白稳定剂 CNN2 识别为 VCP/p97 的目标，并发现与 HSPB1 的关联。
[4]
检索数据库：
Medline

检索工具：文献鸟/PubMed检索时间：December 14, 2022检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）检索词：(Valosin Containing Protein[Title/Abstract]) OR (VCP[Title])
一，VCP研究论文大数据分析VCP论文发表的
时间和国家分布

全球已经在VCP领域发表了924篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到261篇，对这些文献进行分析。
时间分布显示，可以看到针对VCP的研究论文数量，2019年为42篇,2021年为81篇,2022年至今为79篇。国家分布
可以看到，

美国发表的文章数占38.7%，排在第一位；中国发表的研究论文数量为57，占21.8%，排在第二位。
日本、德国和加拿大分列第三到五位。
（SCI论文的时间和国家分布）



学术机构排名
华盛顿大学医学院、东京都医科大学、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、剑桥医学研究所、复旦大学附属肿瘤医院
等所在大学发表的论文最多。

圣裘德儿童研究医院、
复旦大学附属肿瘤医院、梅奥医院、曼彻斯特大学中央医院NHS信托基金会、法兰克福歌德大学医院等是发表论文最多的医院。
（全球发表论文的机构排名）


研究热点基因和相关疾病
如下图所示，显示FUS、UFD1、SUMO4、MTOR、ATG13等是VCP研究中最受关注的位点。
痴呆、肌萎缩侧索硬化、额颞痴呆、乳腺癌、心肌病等是VCP研究中最关注的疾病。
VCP研究也涉及骨关节炎、大肠癌、白血病、前列腺癌、银屑病、肺癌等疾病。
（VCP研究相关的基因和疾病）
哪些期刊喜欢VCP研究？
可以看到发表VCP相关研究最多的五个杂志是Autophagy (IF=13.4)、 Sci Rep (IF=5)、 J Biol Chem (IF=5.5)、 Cell Rep (IF=10)、 J Virol (IF=6.5) 等。
除了Sci Rep，其他都是1区或者2区期刊。
（发表论文的杂志分布）
我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。


最有影响力学者
及其关系网。

国际
VCP
研究论文中

最有影响力的学者。


（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于学者在该领域的论文影响因子总分。
其中东京都立医科大学的Saeki, Yasushi和Yasuda, Sayaka；哈佛医学院的Twomey, Edward C；St. Jude Children's Research Hospital的Gwon, Youngdae；哈佛医学院的Rapoport, Tom A；复旦大学附属肿瘤医院的Li, Jintao和Lei, Qunying等在VCP研究领域最为活跃。

二，VCP研究领域
的经典论文


除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：
  • Jiang Z, et al. Adaptor-Specific Antibody Fragment Inhibitors for the Intracellular Modulation of p97 (VCP) Protein-Protein Interactions. J Am Chem Soc. 2022 Jul 27;144(29):13218-13225. doi: 10.1021/jacs.2c03665. Epub 2022 Jul 12. PMID: 35819848; PMCID: PMC9335864.[1]
  • Li JT, et al. Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jun 22;7(1):192. doi: 10.1038/s41392-022-01017-8. PMID: 35729157; PMCID: PMC9213445.[2]
  • Zhu J, et al. VCP suppresses proteopathic seeding in neurons. Mol Neurodegener. 2022 Apr 12;17(1):30. doi: 10.1186/s13024-022-00532-0. PMID: 35414105; PMCID: PMC9004082.[3]
  • Kravić B, et al. Ubiquitin profiling of lysophagy identifies actin stabilizer CNN2 as a target of VCP/p97 and uncovers a link to HSPB1. Mol Cell. 2022 Jul 21;82(14):2633-2649.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2022.06.012. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35793674.[4]
  • Wrobel L, et al. Compounds activating VCP D1 ATPase enhance both autophagic and proteasomal neurotoxic protein clearance. Nat Commun. 2022 Jul 16;13(1):4146. doi: 10.1038/s41467-022-31905-0. PMID: 35842429; PMCID: PMC9288506.[5]
被引用次数最多的5篇论文依次为：
  • Mengus C, et al. VCP/p97 cofactor UBXN1/SAKS1 regulates mitophagy by modulating MFN2 removal from mitochondria. Autophagy. 2022 Jan;18(1):171-190. doi: 10.1080/15548627.2021.1922982. Epub 2021 May 9. PMID: 33966597; PMCID: PMC8865314.[6]
  • Zhang TM, et al. TOLLIP-mediated autophagic degradation pathway links the VCP-TMEM63A-DERL1 signaling axis to triple-negative breast cancer progression. Autophagy. 2022 Aug 3:1-17. doi: 10.1080/15548627.2022.2103992. Epub ahead of print. PMID: 35920704.[7]
  • Božič J, et al. Interactome screening of C9orf72 dipeptide repeats reveals VCP sequestration and functional impairment by polyGA. Brain. 2022 Apr 18;145(2):684-699. doi: 10.1093/brain/awab300. PMID: 34534264; PMCID: PMC9014755.[8]
  • Schiava M, et al. Genotype-phenotype correlations in valosin-containing protein disease: a retrospective muticentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Jul 27:jnnp-2022-328921. doi: 10.1136/jnnp-2022-328921. Epub ahead of print. PMID: 35896379.[9]
  • Zhu K, et al. The phosphorylation and dephosphorylation switch of VCP/p97 regulates the architecture of centrosome and spindle. Cell Death Differ. 2022 Oct;29(10):2070-2088. doi: 10.1038/s41418-022-01000-4. Epub 2022 Apr 16. PMID: 35430615; PMCID: PMC9525716.[10]

三，如何开启自己的VCP研究
除了前面内容，您已经深信不疑的是：VCP研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。
问题是：如何开始呢？
最简单的方法：从模仿，到超越。
A，基础研究：
在研基金
比如Brigham and Women's Hospital的Ivanov, Pavel目前在研的2项课题，专注于RNA G-四链体、tRNA 衍生的应激诱导RNA翻译控制的研究：
1) Biology of RNA G-quadruplexes
2) tRNA-derived stress-induced RNAs and translational control

发表的论文

  1. (2022) Stress granules and neurodegeneration. Nat Rev Neurosci[11]
B，转化医学：
在研基金
如Washington University School of Medicine, St. Louis的Weihl, Conrad C目前在研的1项课题，专注于退行性神经病变的研究：
1) Clinical and Translational Studies in Muscle Disease
2) VCP in myopathy and dementia
3) Comprehensive gene and DNA variant curation for neuromuscular diseases

4) Chaperone Dysfunction in Myopathy: Connecting Yeast Genetics with Mouse Models
发表的论文

  1. (2021) Loss-of-function mutation in VCP mimics the characteristic pathology as in FTLD-TARDBP Autophagy [12]
  2. (2021) Neuronal VCP loss of function recapitulates FTLD-TDP pathology Cell reports [13]
  3. (2020) Phenotypic diversity in an international Cure VCP Disease registry Orphanet journal of rare diseases [14]
  4. (2019) VCP maintains lysosomal homeostasis and TFEB activity in differentiated skeletal muscle Autophagy [15]
Hanson解读：
通过针对VCP论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）VCP研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，VCP的机制已经有了一些探索；另一方面，目前针对变性病、
肿瘤、及感染性疾病的研究还远远不够。

2）针对
VCP研究，目前发表了924篇Medline论文，属于是偏小众的细分领域。
发文最多期刊是Autophagy (IF=13.4)、 Sci Rep (IF=5)、 J Biol Chem (IF=5.5)、 Cell Rep (IF=10)、 J Virol (IF=6.5)
等。
有19.3%的研究成果发表在9分+期刊，极高比例发在1区期刊。3）VCP研究领域在不断拓展中
，除了神经退行性变本身，在肿瘤、心肌病、自身免疫病等领域都有研究。

4
）针对VCP研究最有影响力的论文
，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。

5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。
编辑：Henry，微信号：Healsan。
作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于医学生物大数据分析、临床科研设计和SCI论文深度润色；并提供上述服务，包括针对您课题的大数据分析。
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