如果要选择一个领域作为医药行业大起大落的缩影，非肿瘤疫苗莫属。
2010 年，第一支肿瘤疫苗正式推向市场，却惨淡收场。自此，无论是投资人，还是 FDA，对肿瘤免疫均持保守态度。2016 年，呼声最高的肿瘤疫苗 Rintega 临床三期宣告失败，其研发公司 Celldex 的股票大跌，迄今未能回弹。2018 年 3 月，顶级期刊《科学》封面聚焦肿瘤疫苗，对个性化肿瘤疫苗的前景信心十足。
投资肿瘤疫苗存在的高风险毋庸置疑，而它带来的却是全球75亿美元的庞大市场。那么，投资人如何在抓住机遇的同时，又吸取前车之鉴，规避风险呢？
在此，我们推出肿瘤疫苗研究专场，帮助投资人了解肿瘤疫苗这一极具挑战的领域，深度分析在研 69 家公司的产品及其布局，进而挑选出 4 家在产品市场竞争中有潜力脱颖而出的公司。
2017 年是免疫疗法爆发的一年。肿瘤疫苗作为免疫疗法的一个分支，相对于传统肿瘤治疗“杀敌一千自损八百”式治疗，能在较为有效避免健康细胞损伤的前提下激活免疫系统。
肿瘤疫苗背后的巨大市场光环吸引着全球投资者的目光，尤其面对相对空白的中国市场，各大医药商业巨头已摩拳擦掌，恨不能尽快登陆，正如默克公司负责全球临床肿瘤业务的副总裁 Eric Rubin 所说，科学研究已经足够成熟，“现在是值得大规模投资的时候 (this was the time when it was worth making a reasonably large investment)”。
那么究竟全球在肿瘤疫苗的领域发展现状如何？
有哪些独具竞争力的临床在研药物？
他们的研发团队具有怎样的专利技术？
公司及产品的优势和风险又是什么？
投资者究竟应该如何明智选择以获最大的回报率？
此次肿瘤疫苗专题系列，将为大家一一详细解读。
研究概览
美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为以下两大类：
  • 预防性（或防范性）疫苗，旨在预防健康人群中肿瘤的发展；
  • 治疗（或治疗性）疫苗，旨在通过加强人体对肿瘤的天然免疫反应来治疗现有的肿瘤。治疗性疫苗也是免疫疗法的一种。
目前，美国市面有两种类型的预防性肿瘤疫苗可用，分别是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。治疗性疫苗只有一种，用于转移性前列腺癌，是 Dendreon 公司（现隶属于三胞集团）的 Sipuleucel-T（商品名称Provenge）。本专题中我们的研究对象，仅限于后一类——治疗性疫苗。
肿瘤疫苗在 21 世纪初成为热门话题。Dendreon 在 2010 年脱颖而出，并在同年面向市场推出了 Provenge。当时，投资市场对它寄予厚望，甚至预期一年能带来 10 亿美元的收入。
然而，由于
1）生产及处理的困难，
2）临床获益有限，但副作用相对较多，
3）药价（10 万美元）过高，
市场并未接受这种药物。
Provenge 的销售不佳导致 Dendreon 陷入破产，被迫出售给 Valeant 制药公司，然后又在 2017 年被三胞集团收购。自此，美国食品和药物管理局（FDA）就再也没有批准过肿瘤疫苗疗法。
然而，2014 年派姆单抗获得批准以来，肿瘤免疫治疗成为热门药物研发领域，重新引起医药公司和投资人对肿瘤疫苗研发的关注。目前，全世界有许多肿瘤疫苗处于临床前和临床阶段。
在这次专题中，我们进行了全球范围内的调研，并据此构建了数据库：全球有 69 家公司正在积极开展肿瘤疫苗研发。
通过数据分析，我们总结了肿瘤疫苗行业的一些值得投资人关注的趋势。
专利信息和合作机构
在我们调查的 69 家肿瘤疫苗公司中，拥有专利或专有技术的公司有 33 家。
其中，31 家公司在做跨国布局，持有多项美国及其他地区的专利，这些公司具有拓展业务的需求，存在大量合作机会；
剩余两家公司只拥有一项专利，其中一家仍处于创立的初始阶段，在未来几年很具投资价值。在接下来的系列文章中会做具体分析。
▲ 图1 公司的专利(patent)情况
就合作关系来看，有 45 家公司与私营公司、研究机构、医院有合作，其中有 27 家与知名研究机构或医院建立了合作关系。这些公司充分展示了其研究密集型的特点。鉴于肿瘤是一种极其复杂的疾病，这种合作有助于研发平台的建设和创新。
值得注意的是，45 家公司中有 20 家与私营组织有合作关系，目的无外乎三点：第一，研究目的；第二，利用私营组织的专有技术/设备；第三，经济原因。
就生产疫苗的生物制药公司而言，合作关系是其开发临床药物成功的预定指标，而拥有更大合作网络的公司展示了更高的成功率，例如 Inovio Pharmaceuticals 和 Advaxis。
▲ 图2 公司合作伙伴和合作关系(partnership)，以及与研究机构和/或私人组织有合作关系的公司统计
技术分析
肿瘤疫苗的终极目标是激发自身免疫反应。围绕这一核心，各大公司在技术方面呈现出专业化和细分化趋势。
传统的肿瘤疫苗是使用载体来传递免疫激动剂，比如肿瘤特异性抗原或合成激动剂。虽然大部分的载体都是利用减毒病毒(19.1%)，也有一些公司使用细菌载体 (4.4%)或病毒样颗粒。
除利用载体以外，以 Moderna Therapeutics 为首的公司，跃跃欲试，已经开始了全新理念的尝试：完全绕过载体，而直接使用合成分子 （22.1%），或者 RNA/DNA (8.8%)去激发免疫反应。
近些年，在细胞治疗技术日益成熟的推动下，肿瘤疫苗的另一分支是将肿瘤特异性抗原体外导入树突状细胞，树突状细胞再呈递抗原进而激活免疫系统。 
值得指出的是，个性化疫苗的研发虽然在整个板块只占了 5.9%，但这是不容忽视的未来发展趋势。当然，如何达成大规模的生产，提高体内有效周期，以及降低成本仍然是市场必须解决的关键问题。而随着分子测序及人工智能分析的进一步完善，个性化疫苗势必会在不久的将来取得突破。
▲ 图3 肿瘤疫苗技术平台总览
药物靶点分析
肿瘤疫苗的靶点高度多样化。通过分析在研的疫苗靶位，我们发现促进免疫系统识别肿瘤特异性抗原依旧是最大板块，而靶向乳头瘤病毒(HPV)和人类表皮生长因子受体 2(Her2)相关妇科肿瘤的研究排在第二位。
69 家公司中大约有 28 家专注于开发针对免疫系统的疫苗。靶向 PD-1 相关通路、CAR-T，以及树突细胞是主要热点。这种疫苗设计的主要思路是提高患者的免疫反应以对抗癌细胞。
有 17 家公司正在开发靶向 HPV 和 Her-2 受体的疫苗。HPV 与各种类型妇科肿瘤密切相关，抗 Her2 靶向治疗对 Her2 阳性乳腺癌很有效。HPV 和 Her2 都是妇科肿瘤预防和治疗迄今为止最有效的靶向。
除此之外，靶向和肿瘤生长及代谢有关的叶酸受体，碳酸酐酶的疫苗，也是热点之一。以及 VEGF，p16 等和细胞周期相关的靶点。
还有 1 家公司正在开发针对肿瘤干细胞的疫苗，尽管该疫苗仍处于早期概念阶段，需更多的基础研究来了解肿瘤干细胞的表征和发展机制，但这是一个值得关注的新领域。
上文提到的独角兽公司 Moderna Therapeutics，正在开发 RNA 疫苗，这为疫苗开发提供了一条独特而富有创造性的途径。
显而易见的是，疫苗靶点很大程度上决定了治疗领域。
HPV 和 Her2 靶向疫苗用于治疗妇科肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌。它们分别靶向特定的蛋白质或抗原，覆盖大部分治疗区域。大多数疫苗主要针对一些难治性肿瘤类型，如胰腺癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌和结直肠癌。
另一方面，一些疫苗被设计为仅针对一种类型的肿瘤。例如，靶向胃泌素的疫苗对胃癌具有特异性。值得注意的是，有一家公司现在专注于开发针对三阴性乳腺癌的疫苗，这种乳腺癌是高度恶性的亚型，目前没有任何有效治疗方法。
▲ 图4 肿瘤疫苗靶点总览
投资人和融资阶段
在融资方面，大多数公司（22家，占32%）为上市公司；处在风险投资阶段的公司有 9 家，种子和天使投资阶段的早期公司有 9 家；而在 A-C 轮资助的 15 家公司中，Themis Bioscience 和 MediGene 已进入 C 轮阶段。
由此可见，投资人对各个融资阶段的公司均表现出兴趣。每家公司具体的融资情况收录在“美柏数据库”中。
▲ 图5 不同融资阶段的公司分布图
区域分布
疫苗生产商向美国东部地区聚集的趋势强劲。有 55 家在东部地区具有独家优势。美国中西部地区中，加州分布相对较高。加州有 7 家疫苗研究、免疫疗法和生物制剂供应商。大多数已确定的肿瘤疫苗分销商都位于美国境内。
欧洲和亚洲的分销商也有增长趋势，例如荷兰和墨西哥等国。在欧洲，明显的趋势是疫苗公司都集中在欧洲西部地区，尤其在英国占据强势主导地位。所研究的疫苗公司中有 10 家的总部位于英国。
▲ 图6 全球肿瘤疫苗公司地理分布
结言
本文从专利、靶点、融资等不同角度分析了全球肿瘤免疫行业的趋势。
在后面的系列文章中，我们将选择 2 家最近上市的公司，作为这个制药领域的新兴成功案例；并根据技术、开发阶段、投资人的认可度、市场推出新药的潜力等角度，挑选出具有投资潜力的4家公司，进行详细分析。敬请关注。
作者：Joy Wang, Royce Ma, Dhwani Rupani, Xuanye Cao, Jonathan M. Mercado, Jamilat F.  Adesola

编辑：沁子

主编：Ginger
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