在签订了5.45亿美元大单对A型血友病进行基因治疗8个月后，辉瑞公司再次大手笔注资圣加蒙（Sangamo Therapeutics）公司，不过这一次选择了神经病学领域。
1月3日，两家公司宣布新的合作计划，将用锌指转录因子(ZFP-TFs)基因疗法来治疗C9ORF72基因突变引起的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS ）和额颞叶变性(FTLD)病。
图片来源：公司官网
靶向结合DNA
ALS又称渐冻人症。2014年的“冰桶挑战”就是鼓励研究这种病症，而这项挑战的发起者，同样也是一位渐冻症患者的美国人安东尼·瑟那查（Anthony Senerchia）不幸于2017年11月离世，终年46岁。ALS患者还包括英国物理学家史蒂芬·霍金（Stephen Hawking）。
ALS和FTLD是由C9ORF72基因突变引起的一系列神经退行性疾病。这种致命性神经退行性疾病，其特征在于脑干和脊髓中运动神经元的过早死亡，引起渐进性肌肉恶化并最终导致瘫痪和死亡。
目前，还没有有效治疗方法来阻止或逆转ALS或FTLD的进展，已被批准的药物最多能够延长存活几个月的时间。三分之一的C9ORF72突变与家族性ALS遗传有关。
图片来源：https://www.advancells.com/stem-cell-treatment-als.php
基因疗法是一种非常高度专业化的疗法，虽然昂贵但对于患者来是说能够除根的一次性治疗。
圣加蒙的锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）基因调节方法能够靶向调节多种疾病的内源基因表达。不同于其他基因治疗方法去替换或校正缺失或突变的基因或DNA序列，ZFP-TF引入一种工程化的锌指蛋白（ZFP），用于鉴定和结合精确的DNA序列，一旦与靶向的DNA序列结合，与ZFP连接的转录阻遏因子将抑制或者激活该基因的表达。
圣加蒙首席执行官桑迪·麦克雷（Sandy Macrae）在一份声明中表示：
锌指蛋白的精确性和灵活性使得它几乎可以命中任何基因突变。我们很高兴能够继续与辉瑞公司合作，使用圣加蒙的锌指蛋白技术开发一种潜在的ALS和FTLD基因疗法。毕竟这种疾病的治疗选择非常有限。与合适的伙伴合作进行特定的治疗应用是我们公司战略之一，带来巨大机遇。
Sandy Macrae
图片来源：https://endpts.com/pfizer-doubles-down-on-sangamos-zinc-finger-tech-adding-als-to-a-mix-of-gene-therapy-alliances/
辉瑞罕见病高级副总裁兼首席科学官格雷戈·拉罗萨（Greg LaRosa）表示：
我们期待与圣加蒙合作，研究与C9ORF72基因突变有关的疾病治疗方法。辉瑞对我们在基因治疗方面的进展感到自豪，这为患者及其家属带来了巨大希望。
三个月研发时间
已经研究了二十年锌指核酸酶（ZFN）的圣加蒙是该技术的主要专利持有者。近年来，圣加蒙已大大缩短了锌指核酸酶的研发时间，使得研究成本大幅下降，解决了该技术长期以来饱受诟病的“时间杀手”恶名。与此同时，圣加蒙开发出的高质量的基因产品，能与CRISPR相媲美。
事实上，在此之前谈到基因组编辑，CRISPR是当之无愧的王者。锌指核酸酶、TALEN、大范围核酸酶都算是前辈了。有一种误解认为，前几代不如CRISPR，而实际上它们也有自身的优势。
加州大学洛杉矶分校人类基因医学系主任唐纳德·科恩（Donald Kohn）博士说：
锌指核酸酶、TALEN和大范围核酸酶都很好，并且像CRISPR那样具有活性和特异性。CRISPR的主要优点是设计起来要容易得多，而其他的核酸酶则需要大范围的发展才能变得更有效。
圣加蒙技术副总裁爱德华·雷伯（Edward Rebar）博士表示，目前主要研发周期从三个月已缩短到10天，在这个过程中，细胞被设计、组装和测试。生产出一个治疗性锌指核酸酶本来需要1年的时候，现在只需要三个月。
势头增强的疗法
根据合作协议，圣加蒙将从辉瑞公司获得1200万美元预付款。圣加蒙将负责ZFP-TF的研发，辉瑞公司将为C9ORF72 ZFP-TF项目后续研发、商业化运作和财务负责。之后圣加蒙有望再获得高达1.5亿美元的资金以及销售净额的分成。
在20世纪90年代末和21世纪初，基因疗法似乎只是噱头，并未取得很大的进展。随着基因疗法的势头增强，美国食品药品监督管理局（FDA）最近更新了指南，以促进基因疗法的发展。上个月，Spark Therapeutics公司采用基因疗法治疗罕见失明——莱伯氏先天性黑蒙症获得FDA批准，这是FDA首次批准遗传疾病基因治疗方法，这个疗法的治疗费用为85万美元。
圣加蒙专注于基因疗法，公司正在进行A型血友病和B型血友病的二期临床试验，与Bioverativ公司合作治疗血红蛋白病（包括乙型地中海贫血和镰状细胞性贫血），与Shire International GmbH合作治疗亨廷顿病。
参考资料：
  • https://endpts.com/pfizer-doubles-down-on-sangamos-zinc-finger-tech-adding-als-to-a-mix-of-gene-therapy-alliances/
  • https://www.prnewswire.com/news-releases/sangamo-and-pfizer-announce-collaboration-for-development-of-zinc-finger-protein-gene-therapy-for-als-300576839.html
  • https://www.statnews.com/2017/11/30/crispr-talens-gene-editing/
本期作者：汪钰
复旦大学新闻学硕士，美国路易斯安那州立MBA，12年记者从业经历，其中从事健康新闻深度报道5年。现担任美柏医健资讯员。
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