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B细胞可以产生分泌型免疫球蛋白 (secretory immunoglobulin, sIg) 和膜结合型免疫球蛋白 (membrane-bound immunoglobulin, mIg), 前者即我们常说的抗体，后者则是位于B细胞表面的抗原识别受体1。mIg具备抗体基本的结构特征，需要与辅助亚基Igα/Igβ (CD79A/CD79B) 结合后才能发挥完整的生物学功能2，后者在胞质侧有免疫受体酪氨酸活化基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM)，能够在BCR识别抗原后，通过磷酸化向胞内转导活化信号3(图1)。
图1. BCR的基本结构
2022年10月13日，来自哈佛大学医学院的吴皓与弗莱堡大学的Michael Reth共同通讯，在Nature上以加速预览的形式在线发表了一篇题为Structural principles of B-cell antigen receptor assembly的科研论文，文章报道了小鼠mIgM全长8.2 Å的结构和Fab截短mIgM (BCRΔFab) 3.3 Å的结构，结合结构预测，研究者提出了ITAM自抑制的可能机制。
通过使BALB/c小鼠骨髓瘤细胞系稳定表达mIgM重链以及Igα-YFP (λ轻链以及Igβ为内源表达)，研究者得到了全长BCR。但由于铰链区的动态性，其最终分辨率仅有8.2 Å。通过Fab区域的截短 (BCRΔFab)，分辨率可提升至3.3 Å，其中Cμ4、TMD以及Igα和Igβ的局部分辨率最高 (图2)。
图2. BCR表达策略及其结构
Igα与Igβ之间通过相互平行的β-sandwich结构域产生广泛的相互作用。在Igα和Igβ上共观察到5个糖基化位点，其中Igα N68上N-乙酰葡糖胺的密度位于Igα、Igβ以及mIgM之间，但不清楚该糖基化是否对BCR的组装具有特定的作用 (图3)。
图3. Igα与Igβ之间的相互作用以及糖基化位点
mIgM重链 (一条称μHC，另一条称μHC’) 上的Cμ3、Cμ4形成环形、非对称的二聚体，Igα/β异源二聚体与其一侧相互作用。在两条重链中，μHC靠近Igα/β，而μHC’则远离Igα/β，形成非对称的结构。在Cμ4表面有大量的负电荷，而Igα/β表面有大量的正电荷，Cμ4参与互作的面积显著大于Cμ3。
图4. Cμ4与Igα/β表面电荷示意图以及BCR与TCR结构比对的结果
参照TCR的结构命名原则，mIgM、Igα和Igβ上连接胞外结构域 (ECD) 与跨膜结构域 (TMD) 之间的linker被命名为连接肽
(connecting peptides, CPs)
。在本文的结构中可以观察到，μHC、μHC’、Igα与Igβ的CP明显的交织在一起，这种结构特征可能在BCR的组装中发挥重要的作用。mIgM的CP含有一连串带负电的氨基酸残基，而Igα、Igβ的CP上有较多带正电的氨基酸残基，此外，μHC的CP与Igα、Igβ之间还能够形成盐桥和氢键，三者因而通过强静电作用相互交织在一起 (图5)。

图5. mIgM、Igα、Igβ的CP相互缠绕
在穿膜区，mIgM、Igα与Igβ的4根跨膜螺旋形成紧密的螺旋束，Igα与μHC和μHC’相互作用，而Igβ仅与μHC’相互作用。此外，研究者发现，TMD的内部存在静电相互作用，疏水环境中的这种极性相互作用可能能够进一步帮助BCR实现穿膜区的稳定组装 (图6)。
图6. 穿膜区内的静电相互作用
由于Igβ ICD的密度比较弱，本文中结合AlphaFold和二级结构预测对该区域的密度进行分析。在使用两种方法对ITAM周围的2段短螺旋进行预测时，结果具有一致性，并能与密度图良好吻合，如图7所示的短螺旋回折的结构特征可能是导致ITAM自抑制的基础。
图7. ITAM自抑制可能的结构基础
综上，本文的结构为理解B细胞抗原识别受体的组装以及B细胞信号转导提供了更进一步的结构信息，并为治疗BCR相关的疾病提供了新的思路。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586
-022-05412-7
参考文献
参考文献
1.Reth, M. Antigen Receptors on B Lymphocytes. Annu. Rev. Immunol. 10, 97–121 (1992).
2.Reth, M. Antigen receptor tail clue. Nature 338, 383–384 (1989).
3.Molnar Eszter, Dopfer Elaine-Pashupati, Deswal Sumit, Schamel, Wolfgang. Models of Antigen Receptor Activation in the Design of Vaccines. Current pharmaceutical design. 15. 3237-48. (2009).
供稿 | 王彤彤
审稿 | 丛野
责编 | 囡囡
排版 | 可洲
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