基因治疗是“基因产业2.0”关键赛场，将基因技术从IVD迈向靶向药。基因治疗并非新词，早在2004年我国就有据称世界首个基因治疗产品 “今又生”（基于基因重组）上市，近20年过去，如今基因编辑成为热点技术，我国尽管开展众多临床试验，但无一例新型（基于基因编辑技术）基因治疗产品获批。其中的差距和机会有哪些？
被基因治疗治愈的孩子
2018年，2个月大的凯特被发现患有脊髓性肌萎缩症 (SMA)。
SMA是一种遗传性疾病，会影响脊髓和神经，导致肌肉萎缩和虚弱，未经治疗的患者通常在2岁时需要全时呼吸机支持，预期寿命通常会缩短。幸运的是，2019年7月，SMA基因疗法获批FDA，凯特成为波士顿儿童医院首位接受该疗法的患者。治疗取得了巨大的成功，凯特的沟通能力与肺活量也提高了很多，脊柱在支架的辅助下也不再弯曲。
凯特的妈妈说：“这三张照片是最大的衡量标准。第一年，凯特只能躺在沙滩上玩沙子。第二年，她可以坐起来，但依旧需要外力支持，第三年，她可以独自一人在海边玩耍。”
图：凯特在2018、2019以及2020年的图片对比（来源/boston)
凯特很幸运，但并非所有家庭都能够承担高昂的治疗费用。估计每10000名婴儿中就有1人患有SMA；普通人群携带率为1/50左右，国内人群的携带率约为1/42，而SMA也只是众多疾病的一种。
对于我国来说，癌症与罕见病患者数量多，医保压力大；对于老百姓来说，看病难，看病贵。正因如此，才更应加速基因治疗行业的发展，以减轻国家压力和人民负担。
基因治疗到底是什么呢？
基因治疗顾名思义是基于基因技术来治疗，因此本质是药，是靶向药的一种，主要为恶性肿瘤、罕见病、及其他难治性疾病提供了新的治疗理念和手段。由于基因治疗是在基因层面的修复，相较一般药物，具有相对长期性甚至治愈的优势。
基因治疗的原理是对基因的修复，包括体外和体内两种情况。在体外（例如CAR-T）将治疗性基因转导至细胞中，在体内将致病基因突变进行修复（例如基因编辑）。本篇针对基于基因编辑技术新型基因治疗来展示，不涉及CAR-T范畴。
基因编辑最早起源于1973年，通过基因工程产生可以抵抗抗生素的细菌，基本原理是利用酶，特别是核酸酶来对DNA链（DNA strand）进行剪切，移除已有的DNA，或者插入代替的DNA。
图：基因编辑流程（来源/STNTHEGO）
从1900年代后期至今，基因编辑的工具不断演化，从ZFNs、TALENs到当下火热的CRISPR/Cas。尽管他们具备各自的优缺点（如下表），但目前研发和产业的焦点是CRISPR/Cas，因为该技术的使用避免了蛋白质工程开发针对特定DNA靶序列的位点特异核酸酶的需要，简化了基因编辑设计和实现所需的时间。但在实际运用中，脱靶现象、Cas9 蛋白活性以及如何有效地进行传递，仍是在今后研究中需要考虑的问题。
表1：三种基因编辑工具对比（来源/基因慧）
除了以上三种，近年来研发出新型的基因编辑代表：
  • 刘如谦（Daivd Liu）团队在2016年开发的碱基编辑（BE），实现对线粒体基因组的精准编辑；2019年该团队开发先导编辑工具（PE），实现全部12种可能的碱基转化以及多碱基的精准插入与删除；
  • 2021年8月，张锋团队公开的新型基因编辑技术SLEEK实验数据，证明该技术实现了在基因组的特定位置以接近100%的效率敲入功能性基因；
  • 2022年1月，我国的辉大基因研发CRISPR-Cas13RNA编辑器系统——Cas13X（也称为Cas13e）和Cas13Y（也称为Cas13f），底层专利获美国专利局授权。
此外还有众多优秀的基因编辑工具，篇幅原因不一一例举。
基于基因编辑技术的新型基因治疗产业链
基于基因编辑技术的新型基因治疗尚未形成成熟的产业链，针对当前实际情况，本文暂将产业链的上游定义为提供基因编辑技术的公司和生产载体的公司；中游是药厂以及为药厂提供合作研发服务的CRO/CDMO公司；下游为医院。
图：基于基因编辑技术的基因治疗产业链（来源/基因慧）
距离我国首个新型基因治疗产品上市，还有多少路要走？
以全球代表企业Editas Medicine和我国代表企业辉大基因为例，通过它们的路径和逻辑，思考距离我国首个新型基因治疗产品上市，还有多少路要走：
国际基因编辑领域的“明星企业”——Editas Medicine
Editas Medicine是一家领先的基因组编辑公司，其创办人之一是拥有CRISPR基因编辑技术的专利生物学家张锋。该公司专注于将CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因组编辑系统的力量和潜力转化为强大的药物管线。
图：Editas Madicine logo（来源/Editas Madicine）
其上市产品EDIT-101，用于治疗Leber先天性黑蒙10 (LCA10) 。目前已被FDA授予罕见儿科疾病和孤儿药称号和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿指定。其在研药物，主要集中在针对眼部罕见病。
图：Editas-101流程（来源/Editas Madicine）
公司成立至今，共发生５起总计超６亿美元的融资。
图：Editas Madicine的五轮融资（来源/Editas Madicine）
国内首个突破欧美专利封锁的基因编辑企业——辉大基因
2018年10月，辉大基因成立于上海，致力于罕见病单基因遗传病及威胁人类健康的慢性病基因替代和基因编辑等基因治疗药物的研发和生产。辉大基因拥有我国首个自主研发的、在美国获得专利授权的CRISPR-Cas13基因编辑工具，突破了欧美专利封锁。与此同时，辉大基因也拥有由来自MIT、耶鲁、复旦的团队组成递送载体平台，其开发的AAV病毒载体，拥有自主产权。
图：辉大基因logo（来源/辉大基因）
截止到目前，辉大基因共完成4起总计约6亿元人民币的融资。
图：辉大基因的四起融资（来源/辉大基因）
距离国内首个新型基因治疗产品上市，还有三大步要走。
第一步是在技术路径上。基于基因编辑技术的基因治疗依赖于载体递送以及基因编辑工具。国内已有例如和元生物的上市公司专注于载体生产，但对于自有新型基因编辑工具的研发以及获得国外专利技术授权的部分仍需努力。
第二步在产业路径上。基因治疗的本质是产品，现阶段国内正火的基因检测是一种服务，前者的产业规模其实远大于后者，由于我国基因治疗行业起步较晚、行业和资金壁垒偏高等导致企业数量稀少。因此在符合伦理问题和管理政策的情况下，国内药厂可以考虑引进国外资本或与其达成合作，共同促进我国基因治疗领域的发展。
图：近年来大型药企收购基因治疗企业事件（来源/基因慧）
第三步在宏观政策上。我国对于基因治疗的发展持鼓励态度。以今年为例，我国先后发布”十四五“生物经济发展规划、允许罕见病新药7年市场独占权、体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）等，期待未来有更多扶持政策出现，促进行业发展。
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参考链接>>
1. https://www.bostonoandp.com/blog/kates-sma-story-what-makes-ordinary-milestones-extraordinary/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8884051/
3. https://www.editasmedicine.com/gene-editing-pipeline/

4. https://www.huidagene.com/pipeline.html


作者丨张琪  校对 | 威锋 审核 | 布三少  
首发丨基因慧  关键词 | 基因治疗；基因编辑
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