“寂静杀手”骨质疏松症治疗药物市场分析

世卫组织(WHO)将骨质疏松症(Osteoporosis，OP)定义为：多种原因导致的骨密度(BMD)和骨量下降，骨微细结构破坏，造成骨脆性增加，从而增加骨折发生概率的全身性骨骼疾病，其本质为一种代谢性骨质病变。

号称“寂静杀手”的OP临床表现经常被人们忽视。OP患者早期日常无明显症状，多为发生骨折后进行相关检查而被确证。疼痛、脊柱变形和脆性骨折是OP典型的临床表现。OP骨折会导致病残率和死亡率的增加，致使患者生活质量下降，给家庭和社会带来沉重负担，显然骨质疏松症已成为重要的公共健康问题。

骨质疏松症主要分为原发性和继发性两大类：原发性骨质疏松症主要包括绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症及特发性骨质疏松症。

继发性骨质疏松症可由多种病因所致，如各种影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病和甲状腺疾病等），类风湿关节炎等免疫性疾病，影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病，神经肌肉疾病，多发性骨髓瘤等恶性疾病，多种先天和获得性骨代谢异常疾病，以及长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢的药物等。

目前，抗骨质疏松症药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物等。下面我们对市场上常用的几种抗骨质疏松药物做一梳理。

双膦酸盐类

双膦酸盐类药物的作用机制主要是通过特异性结合到骨表面，抑制破骨细胞功能，促进凋亡，从而抑制骨吸收。是目前国内院内治疗骨质疏松症用药比率最高的品类，市占率约为36%。其治疗骨质疏松的临床应用始于90年代，目前已经历了三代发展，代表药物分别是：第一代：依替膦酸钠、氯膦酸二钠；第二代：氯膦酸钠、帕米膦酸钠、替鲁膦酸钠；第三代：阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠。目前第三代药品唑来膦酸和阿仑膦酸钠占据较大市场份额。

唑来膦酸

唑来膦酸原研厂家为诺华制药，2008年在国内上市，商品名为密固达。主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症以及恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛等。

产品为静脉注射剂，其一年注射一次的给药频率极大的方便了患者。唑来膦酸销售峰值曾达30亿元，是抗骨质疏松用药的最大品种。随着专利到期，国内涌现出包括恒瑞、正大天晴等在内的十余家仿制药企。目前国内唑来膦酸整体销售额稳定在25亿元左右，诺华仍占据超70%的市场份额，正大天晴紧随其后。

阿仑膦酸钠

阿仑膦酸钠原研厂家为默沙东(MSD)，主要适用于绝经后妇女骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）；治疗男性骨质疏松以增加骨量。阿仑膦酸钠是首个获得美国FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物，也是第一个被美国FDA批准用于治疗男性骨质疏松症的药物（1995年被FDA批准）。全球销售峰值曾达30亿美金。目前国内该品种制剂生产厂家也超过10家，但原研默沙东占据近8成市场，石药欧意紧随其后。

降钙素

降钙素类的代表药物为鲑鱼降钙素，原研厂家为诺华制药。鲑鱼降钙素是一个由32个氨基酸组成的多肽链，具有抑制破骨细胞活性的作用。

由于鲑鱼降钙素与受体结合部位有很高的亲和力，因此相比合成的哺乳类降钙素具有更好的治疗效果，且作用时间更长。鲑鱼降钙素由1994年在国内获批上市，主要为鼻喷剂。目前，该品种国内的销售规模约10亿元，获批的生产厂家较多，但竞争格局相对简单，诺华仍占据7成市场，北京银谷占据剩下的3成市场，其他厂家份额较少。

选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂通过选择性结合不同部位的雌激素受体，产生类雌激素样或抗雌激素样的作用，其能够选择性地防止骨量下降，增强骨密度，降低血液胆固醇含量，非常适合于不耐受雌激素替代治疗或双膦酸盐治疗的妇女应用。主要代表药物有雷洛昔芬等。雷洛昔芬是目前最常用的选择性雌激素受体调节剂，也是第一个被FDA批准用于预防和治疗绝经妇女骨质疏松症的该类药物。研究表明，雷洛昔芬不仅可以降低腰椎骨折的发生率，并且还有降低浸润性乳腺癌风险的作用，但雷洛昔芬无法明显降低非椎体骨折的危险性。

药物综合数据库(PDB)显示，在全球市场中雷洛昔芬的市场规模逐渐减少，近年复合萎缩率25.2%，2018年销售额仅2亿美元，不到2012年的1/5。

RANKL抑制剂

作为全球首个且唯一上市的RANKL抑制剂，地舒单抗于2020年6月在国内获批上市，为绝经后妇女的骨质疏松症治疗提供了一种新的“武器”。

RANKL/RANK/OPG信号通路对于调节骨重建有重要作用，也是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，是目前可用于人体治疗的活性最强的RANKL抑制剂。其以高亲和力与RANKL结合，抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的生成与功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度。

地舒单抗原研厂家为安进制药，2010年获FDA批准上市，目前已在全球82个国家和地区获批上市。地舒单抗能弥补唑来膦酸对患者肾功能要求的问题，并且可实现皮下注射。2021年上半年中国公立医疗机构终端地舒单抗销售额超6000万元，同比增长1111.45%。

甲状旁腺激素类似物

甲状旁腺素类似物主要为激素类似物，代表药物有特立帕肽等。

特立帕肽是一种由34个氨基酸组成的重组人甲状旁腺激素(PTH)类似物(rhPTH[1-34])，能调节骨代谢、肾小管对钙和磷的重吸收，以及肠道钙吸收，从而增加骨量、改善骨结构。适用于治疗绝经后妇女高骨折风险的骨质疏松症，以及糖皮质激素持续治疗诱发的高骨折风险的骨质疏松症。

该药是国内唯一批准上市的促骨形成类抗骨松药物，能够有效改善骨微结构、增加骨强度，同时能促进骨愈合，降低椎体和非椎体骨折风险，是治疗骨质疏松症的理想药物之一，获得国内外指南推荐。特立帕肽的原研企业为礼来公司，2002年获批于美国上市，2011年获批在国内销售。

礼来财报显示，2019年特立帕肽全球销售额为14亿美元。国内已有两款特立帕肽生物类似药获批，分别为上海联合赛尔生物、信立泰的注射用重组特立帕肽。

目前，在骨质疏松症的药物治疗中，钙剂与维生素D的补充仍然是治疗的基石。双膦酸盐依然是骨质疏松症治疗的一线用药，但需关注其长期使用潜在的药物不良反应，针对各种类型的患者，非膦酸盐类药物也起到了很好的二线治疗作用。

据统计，目前全世界大约2亿人患骨质疏松症，跃居各种常见病的第7位。预计到2050年，世界人口将增加到120亿，老年人口将增加到14.4亿，占总数的14.7％。骨质疏松症及与之相随的骨折越来越引起社会的关注，尤其是绝经后骨质疏松症的妇女，其骨量下降远大于同龄男性，症状比男性更重，发展更快，骨痛表现更明显。

我国是全世界骨质疏松人数最多的国家，有数据显示目前我国骨质疏松患者为9000万人。强烈的市场需求驱使下，至2017年，我国骨质疏松药物市场规模已超过200亿元，预计2025年骨质疏松患者将上升至1.5亿人，骨质疏松药物存在很大的市场潜力。伴随着人口老龄化和消费升级，预计国内对高质量骨质疏松症药物的需求将逐渐增加。

创新永不止步，我们期待着这个竞争尚且温和的大市场可以孕育出更多更好的药品，无论是疗效更好，或是副作用更少，乃至给药方式的依从性更高，都将为患者带来福音。

【参考资料】

1.《骨质疏松症基层合理用药指南（2021版）》；

2.《骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版）》；

3. 《国产首家特立帕肽注射液获批上市》，药通社；

4.《地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议》，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。

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