一位公卫专家的发问：5岁以下儿童疫苗来了，但我有问题……

《纽约时间》出品

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编辑：Schnappi

来源：Your Local Epidemiologist

翻译：胡安

【编者按】

2月1日，辉瑞公司宣布计划提交针对5岁以下儿童的新冠疫苗的紧急使用授权（EUA）申请。拥有公共卫生硕士学位和流行病学和生物统计学博士学位的卡特琳·杰特利纳（Katelyn Jetelina ）撰写文章，向公众“尽可能解释一下婴幼儿新冠疫苗所经历的崎岖的路线”。

上个月，一名5岁的女孩在匹兹堡接受了她的第一剂辉瑞生物科技冠状病毒疫苗。

到现在为止发生了什么？

从2021年5月开始， 5岁以下儿童疫苗开始进入试验阶段。从那以后，辉瑞公司通过了几个必要的步骤来获得疫苗的批准。下面是一个概述：

2021年5月：辉瑞开始对5岁以下人群进行为期6个月的临床试验。此前近一年已经有了大量对成人的试验。

I/IIa阶段：辉瑞从第一步开始：I期“剂量发现”研究，他们在几十名健康儿童中测试了几种不同的剂量：3µg、10µg、20µg和30µg（成人剂量）。他们的最终目标是找到“甜蜜点”——尽可能低的剂量导致最低的副作用率，但也要有足够的剂量产生免疫反应。换句话说，最小的剂量能产生足够的益处。

制药公司有不同的方法来寻找疫苗的最佳平衡点。例如，莫德纳（Moderna）一直在试图突破红线（在没有太大风险的情况下，最大剂量是多少？），而辉瑞却采取了相反的方法（最小剂量是多少，刚好有足够的效益？）可以想象，每种方法都有优点和缺点。

最后，辉瑞在一次投资者电话会议上宣布，3µg（最低剂量）有效。另外，因为在2-5岁儿童中10µg剂量引起的发烧率较高，所以决定不再使用这个剂量。

IIb/III期：临床试验的下一阶段是一个更大的群体——几千名儿童——给予这种“甜蜜点”剂量（3µg）。通过增加儿童数量，科学家一方面可以再次确认剂量，但同时也可以检测罕见的副作用，并通过纳入广泛的年龄、种族/民族、有合并症的儿童等，对疫苗的影响进行更普遍的测试。在这个阶段，辉瑞公司还通过将儿童随机分为疫苗组和安慰剂组来评估疫苗的有效性。

2021年12月：辉瑞宣布了II/III临床试验的结果。有两场大的胜利和一次巨大的挫折：

胜利：疫苗是安全的，没有发生严重的事件。该疫苗剂量对6个月至2岁以下的儿童有效。

失败：疫苗剂量对2- 5岁之间的人群无效

由于这一失败，EUA进程停止。甚至对那些2岁以下的人也停止了注射（尽管疫苗剂量确实有效）。辉瑞公司宣布了他们的备用计划：2个月后，同样参加II/III期临床试验的儿童获得第三次（3µg）剂量。他们预计结果将在2022年中期揭晓。

辉瑞宣布了什么？

辉瑞宣布，他们将为5岁以下儿童的头两剂（3µg）寻求EUA。辉瑞还没有这组患者第三剂的数据，因为这需要时间（他们正在继续试验以获得最终的数据）。如果自上一份新闻稿（2021年12月）发布以来没有新的数据，那么发生了什么变化？我不知道。但是，如果我们阅读字里行间的文字，我们可以假设它主要受到了Omicron的影响：

IIb/III期试验衡量的标志与5-11岁儿童的试验相同：中和抗体。中和抗体是我们的第一道防线，帮助我们完全防止感染——它们起效非常快，所以病毒不会进入我们的细胞，因此它不会复制，我们不会出现症状，不会具有传染性，也不会传播病毒。

在Omicron之前，中和抗体非常有效。但有了Omicron，我们的第一道防线在没有加强针的情况下被大大削弱了。幸运的是，我们的第二道防线（T细胞）仍然有效。这就是部分接种疫苗的人仍然不必入院治疗的主要原因。所以这就引出了一个问题：中和抗体是否仍然是证明疫苗有用的一个公平的衡量标准？或者，我们是否应该评估T细胞的激活，或者更广泛地考虑对住院和死亡的有效性？FDA很可能在闭门讨论时谈到了这些问题。

与此同时Omicron正在传染未接种疫苗的人群，包括儿童，其速度是我们从未见过的。从新闻稿来看，这显然是推动EUA的一个重要推动因素，因为它是“对这一人群的紧急公共卫生需求作出反应”。此外，病毒还在继续变异。总的来说，这种变化的局面促使FDA重新考虑中期的目标。

按年龄分列的住院人数（注意Y轴上的单位变化）

接下来会发生什么？

辉瑞的EUA申请需要在未来几天正式提交给FDA。然后，FDA将审查这些数据，这大约需要4-6周的时间。

接下来，FDA可以召集VRBPAC（疫苗和相关生物产品咨询委员会）。VRBPAC是一个外部科学委员会，它将审查这些数据，并就疫苗对5岁以下儿童的安全性和有效性发表意见。辉瑞公司的青少年疫苗没有采取这一步骤；VRBPAC不需要为EUA修正而被召集。但如果真的召集了VRBPAC，估计讨论内容将非常有意思，因为该委员会在之前的会议中明确表示，他们在做决定前需要清晰、严格的数据。只有两名有投票权的成员口头承认，他们有时不得不根据有限的数据做出决定。VRBPAC可以决定（通过多数投票），没有足够的理由批准5岁以下疫苗。FDA会做出最终决定，但他们很少（如果有的话）反对VRBPAC的投票。这里有很多力量在发挥作用。

CDC审查：如果FDA未召集VRBPAC，或者VRBPAC投票不足以支持该疫苗是安全有效的，那么这将交给ACIP （CDC的外部科学委员会）。ACIP也评估安全性和有效性。但它们的关键作用是政策：谁获得疫苗、如何获得疫苗、全球公平考虑等。例如，ACIP可以决定疫苗只应提供给2岁以下儿童。或者他们可以评论标签外使用。即使数据有限，ACIP在进行严格的风险效益分析方面也很出色。然后，ACIP将投票决定是否推荐该疫苗在美国传播。最后由疾控中心主任提出建议。

总之，如果一切进展顺利（这并不能打保票），我们可以在3月中旬之前获得疫苗。

许多问题

正如你所看到的，到目前为止，数据和透明度都非常有限。因此，今后，我们都需要回答以下四个关键问题：

1. 5岁以下儿童的原始三期数据是什么？2-5岁儿童的中和抗体差了多少？如果数字太差，我们仍然推进疫苗并期待第三剂发挥作用，这种期待是不是比较盲目？

2. 有没有一个新的目标，比如T细胞或住院治疗？如果是住院治疗，辉瑞是否有足够的样本量来评估疗效，因为住院治疗在儿童中比较少见？

3. 5岁以下儿童的建议剂量的安全性如何？

4. 如果第三剂注射无效，该怎么办？辉瑞是否同时测试其他剂量？特别是，如果第三剂不起作用，对新冠后遗症和新冠引发的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）有什么影响？

总之：我希望我没有让大家的思路更加混乱，但是……现在的情况确实很复杂。作为一个有两个5岁以下孩子的母亲，我对疫苗的发展感到非常兴奋。但作为一名流行病学家和公共卫生官员，我有很多问题。我们将在接下来的几周内得到答案，因为我们的制衡将发挥作用。

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