新冠病毒将再次令我们惊讶 I 大西洋月刊

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编辑：Schnappi

来源：大西洋月刊

翻译：胡安

【编者按】

《大西洋月刊》特约撰稿人莎拉·张（Sarah Zhang）撰文分析了为什么新冠病毒的进化看起来与其他病毒如此不同，并认为“了解创造Omicron的进化力量可以帮助我们了解可能的领域——即使它不能确切地告诉我们下一个变种会是什么样子。”

要了解新冠病毒是如何不断演变成带有新突变的变种，可能先需要有一些背景知识：这种病毒的基因组有3万个字母长，这意味着可能的突变组合的数量大得惊人。正如弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的病毒学家杰西·布鲁姆（Jesse Bloom）告诉我的那样，这个数字远远超过了已知宇宙中原子的数量。

科学家们试图用一个“适应度地形”（fitness landscape）的概念帮助人们理解这些可能性。适应度地形是一个由高峰和低谷组成的超维空间。新冠病毒制造的峰值越高，它就越“适应”，也就是越善于传染。病毒复制得越多，它尝试的突变就越多，探索的领域越多，它可能制造的峰值也就越多。

要预测新冠病毒接下来会发生什么，我们只需要了解整个适应度地形的情况——但我们并不知道。“我们实际上不知道那里的高峰是什么。我们不知道Omicron算不算高峰，”不列颠哥伦比亚大学的进化生物学家萨拉·奥托（Sarah Otto）说。“我们真的猜不出还有什么可能。”

我们可以确定的是，绝大多数的突变会使病毒不适应（山谷）或完全没有影响（山脊），但在非常少的情况下会是山峰。我们不知道这些峰值有多高，也不知道它们出现的频率。当Delta占领世界的时候，它似乎大有把所有其他亚型都赶走的架势。埃默里大学的生物学家卡蒂亚·科伊勒（Katia Koelle）说：“我肯定会认为下一个变种将来自Delta。”然后Omicron突然在一个没人想到的方向上异军突起。

下一种变种可能会再次让我们震惊。它可能会偶然变得更加致命。它可能会变得更具传染性。它肯定会找到新的方法来逃避我们已经建立的抗体。病毒会不断发现这些适应度地形。

随着我们的免疫组合通过接种疫苗和感染新的变异发生变化，适应度地形正在不断地被重塑。这实际上改变了病毒适应的意义。有些山会下沉；有些山会隆起。不过话又说回来了，不管这种病毒再怎么变异，程度可能都不足以将我们对严重感染的免疫力重置为零。随着世界上越来越多的人通过疫苗或感染获得初步免疫，这将减轻最严重的后果。未来的变异是否仍然会导致大量的感染，将取决于病毒持续进化的速度，以及在多次暴露后，我们的免疫力维持得有多好。与其他长期以来一直在人类的适应度地形中纵横交错的病原体不同的是，这种新冠病毒才刚刚开始。

新冠病毒的变异一直让我们感到惊讶，因为它的进化跳跃看起来与我们以前见过的任何东西都不一样。Omicron积累了50多个突变，其中仅刺突蛋白就有30多个。在导致普通感冒的四种季节性冠状病毒中，有两种每年在其刺突蛋白中积累的适应性突变仅为0.3或0.5。第三种似乎不怎么变异。第四个冠状病毒是个谜——我们没有足够的长期数据。流感能够通过一种叫做重组的过程进行大的跳跃，这可能导致大流行（就像2009年的H1N1那样），但科伊勒告诉我，季节性流感的关键蛋白平均每年只有一到两次变化。

对于为什么新冠病毒的进化看起来与其他病毒如此不同，有三种可能的解释，它们并不相互排斥。首先，我们还没有认真研究其他呼吸道病毒。超过750万个新冠病毒基因组已被测序；而对四种季节性冠状病毒，每种都只对几百或几十个基因组进行了测序。当科学家试图在进化树中重建这些已测序病毒之间的关系时，“这些树是如此稀疏，”芝加哥大学的生物学家莎拉·科贝（Sarah Cobey）说。一套完整的其他病毒也会引起普通感冒：鼻病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒等等。对这些病毒测序也很糟糕。仅感染人类的鼻病毒就有100多种，但我们对这种多样性是如何形成或进化，还没有很好地了解。

第二，新冠病毒确实可能是一个异常值，在探索其适应度地形方面，它天生就比其他病毒更好。“它是一种RNA病毒，能比DNA病毒更快地获得突变，而且它能非常快的移动，这也会带来不同，”科贝告诉我。麻疹从一个人感染到另一个人感染平均需要11或12天；新冠病毒只需要1.5到3天。它能感染的人越多，它能探索的适应度地形就越多。

第三，新冠病毒是一种新型病原体。无论它具有何种内在的传播能力，当它第一次到达人类群体时，它都不受免疫的阻碍。这意味着新冠病毒能够在两年内感染世界上惊人比例的人群——远远超过了通常能够感染的旧病毒。每次它感染某人，它就会自我复制数十亿次。在每一种感染中产生的一些副本会带有随机突变；有些突变甚至会对病毒有益。但在典型的新冠感染的短期过程中，这些突变可能很难成为主导。密歇根大学的病毒学家亚当·劳林（Adam Lauring）说，在被感染者体内，“通常需要一段时间才能让病毒从零突变到5%到10%”。然后这个人只会将少量的病毒微粒传播给下一个人，所以大部分的多样性就会消失。在数以百万计的感染中，其中一些突变被传递，并逐渐累积成一个病毒谱系。Delta似乎是这样进化的。新冠病毒的无处不在也可能同时引发了数量不寻常的慢性感染，专家认为这是病毒进化的另一个重要驱动因素。在慢性感染中，在数周或数月的时间里，那些有益的病毒突变有时间成为主导，然后传播。这可能就是Alpha变种的起源。

Omicron的起源仍然未知。它可能像Delta一样以零碎的方式进化，但一些专家认为，如果是这样，应该可以通过测序发现它的祖先。另外还有两种可能：一种是免疫功能低下的人的慢性感染，另一种是动物宿主再次扩散到人类体内。在这两种情况下，一个免疫缺陷患者或动物群体的选择压力与在人类之间传播的病毒的选择压力略有不同。这可能是让病毒跨越适应度鸿沟并在Omicron建立一个新高峰的原因。了解创造Omicron的进化力量可以帮助我们了解可能的领域——即使它不能确切地告诉我们下一个变种会是什么样子。

天普大学的进化生物学家谢尔盖·庞德（Sergei Pond）说：“有了Omicron，我认为我们很幸运。”这组突变使得变异既能感染甚至已接种过疫苗的人，同时也恰好使它的固有毒性降低了一点。没有理由会一直这样。新冠病毒的毒性是另外两个因素在更直接的进化压力下的副产品：它的固有传染性和它逃避以前免疫的能力。它有多致命并不重要，因为新冠病毒通常在感染早期传播，远在它杀死宿主之前。

在广阔的适应度地形，新冠病毒有许多不同的途径，可以提高传播性或免疫逃逸。奥托说，以传播性为例，一种病毒可以复制得非常非常快，因此患者会释放出大量的病毒；Delta病毒似乎能做到这一点，而且它的毒性更强。或者，病毒可以转而主要在鼻子和喉咙中复制，而不是在肺部深处传播；Omicron似乎能做到这一点，而且毒性较小。下一种变种可能走向任何一个方向——或者它可能绘制一个全新的路线。在英国和丹麦，一款名为BA.2的Omicron版本正在与经典的Omicron版本竞争，但它可能有什么优势尚不清楚。

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Omicron不仅有很多突变；而且有些突变非常不寻常。其中13个突变聚集在科学家们以前从未见过的地方。在Omicron中，这一过程改造了刺突蛋白的关键部分，使其既不容易被现有的抗体识别，又找到了一种不同的进入细胞的策略。新冠病毒通常有两种感染细胞的方式，要么直接与细胞融合，要么通过气泡进入细胞。为了绕过免疫系统，病毒最终改变了它最基本的功能之一。

其他突变是否以未知的方式相互作用来改变病毒的关键功能？几乎可以肯定这一点。我们只是还不知道它们是什么。在未来的几十年里，我们将不得不等待和观察新冠病毒。病毒学家布鲁姆说：“如果你观察人类流感或季节性新冠病毒，它们在人类中进化了很长时间，而且没有停止进化。”

这种病毒的固有传播能力是有限的。麻疹是已知最具传染性的病毒，其R0值在12到18之间，而Delta变种病毒的R0值为5。Omicron的R0还不清楚，因为它相对于Delta的很多优势似乎来自于逃避现有的抗体，而不是固有的传播性。然而，随着新冠病毒感染的非免疫人群越来越少，免疫逃避将成为其进化的越来越重要的制约因素。病毒永远不会用尽新的策略，因为最优的策略总是在变化。例如，这种Omicron疫情在人群中传播时产生了大量的Omicron免疫，这实际上使Omicron比刚出现时更不适应环境。牛津大学病毒学家Aris Katzourakis说：“下一个变种更有可能不是Omicron，或者在抗原上与Omicron尽可能不同的东西。”

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