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超实用、超新的指南更新，这篇文章整理好了！
1月17日，国家卫生健康委员会官方网站发布了最新一版《原发性肝癌诊疗规范》，该诊疗规规范是继2019年后的再度更新。由于国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果相继问世，国家卫生健康委委托中华医学会，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》。
指南更新重点：系统抗肿瘤治疗
本次指南更新最重要的是系统抗肿瘤治疗。
一线抗肿瘤治疗方案增加了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）以及多纳非尼。
中国肝癌临床分期（CNLC）与治疗路线图
系统抗肿瘤治疗的适应证主要为：①CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者；②不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb 期肝癌患者；③TACE 治疗抵抗或TACE 治疗失败的肝癌患者。
01
一线系统抗肿瘤治疗方案
（1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者（证据等级2，推荐A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期（Progression free survival，PFS）较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。
（2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物
信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级2，推荐A）。ORIENT32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。
（3）多纳非尼
多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据等级2，推荐A）。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位PFS 相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。
（4）仑伐替尼
仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌患者（证据等级1，推荐A）。REFLECT全球多中心临床Ⅲ期对照研究显示，其中位生存时间非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点[HR为0.92，95%CI为0.79-1.06]。仑伐替尼组中位PFS显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降34%。
（5）索拉非尼
索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益（证据等级1，推荐A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A级或B级的患者，但是相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的患者生存获益比较明显。
（6）系统化疗
FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌（证据等级2，推荐A）。
（7）其他一线治疗进展
  • 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅲ期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310）
  • 仑伐替尼联合帕博利珠单抗Ⅲ期临床研究（LEAP 002）
  • 仑伐替尼联合纳武利尤单抗Ⅰb期临床研究（Study117）
  • CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究（CS1003-305）
  • 特瑞普利单抗联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究
  • 卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗的Ⅲ期临床研究
  • 度伐利尤单抗联合曲美木单抗Ⅲ期临床研究（HIMALAYA）
  • 信迪利单抗联合IBI310（抗CTLA-4 单抗）Ⅲ期临床研究
02
二线系统抗肿瘤治疗方案
（1）瑞戈非尼
瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（证据等级1，推荐A）。
（2）阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者（证据等级2，推荐A）。
（3）卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗（证据等级4，推荐B）。
（4）替雷利珠单抗
替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗（证据等级4，推荐B）。
指南更新重点：探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗策略
此次指南更新的另一重点是给出了当前肝癌领域最主要的研究方向：探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略。
基于既往的大宗病例的数据，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手术后总体生存虽然不令人满意，但在缺乏其他有效的治疗手段的情况下，手术切除仍可以使部分患者获益（证据等级4，推荐C）。结合目前系统抗肿瘤治疗的最新进展，系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能（证据等级4，推荐B）。因此，中晚期肝癌患者直接手术切除的策略需要重新认识。
转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一。对于潜在可以切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促其转化。
01
针对肿瘤的转化治疗
（1）系统抗肿瘤治疗：系统抗肿瘤治疗的单独或联合应用是中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一（证据等级4，推荐B）。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解，是影响后续治疗决策的重要因素。不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响，需要更多的探索。
（2）局部治疗：包括TACE（证据等级3，推荐B）、肝动脉置管持续化疗灌注（证据等级4，推荐C）等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。放射治疗联合HAIC、HAIC联合TACE可以进一步提高转化率。系统抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率（证据等级4，推荐B）。
02
针对余肝体积不足的转化治疗
（1）经门静脉栓塞（Portal vein embolization，PVE）
（2）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）
2022版指南要点
01
筛查与诊断要点
（1）借助肝脏超声显像联合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。
（2）动态增强CT、多参数MRI扫描是肝脏超声显像和/或血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。
（3）肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式。
（4）肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。
（5）PET-CT扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。
（6）血清AFP是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清AFP阴性人群，可以借助PIVKAⅡ、miRNA检测试剂盒、AFP-L3和类GALAD模型进行早期诊断。
（7）具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的患者，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。
02
肝切除术要点
（1）肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。
（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并且保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。
（3）一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的剩余肝脏体积。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。
（4）肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗是手术切除。在CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，不宜首选手术切除，但部分患者经谨慎术前多学科评估，仍有机会从手术切除中获益。
（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。
（6）对于潜在可切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的治疗策略促其转化。对于剩余肝脏体积较小的患者，可以采用ALPPS或PVE使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。
（7）肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危患者的TACE治疗可以减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷类似物抗HBV治疗和α-干扰素等也有抑制复发、延长生存的作用。
（8）系统抗肿瘤治疗、局部治疗单独或联合在围手术期的应用策略正在积极探索中。
03
肝移植术要点
（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。
（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。
（3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发，提高生存率。
（4）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可能延长患者生存时间。
04
消融治疗要点
（1）消融治疗适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm），可以获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3~7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以联合TACE治疗。
（2）对于直径£3cm的肝癌患者，消融治疗的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个直径≤2cm肝癌，消融治疗的疗效类似于手术切除，特别是中央型肝癌。
（3）RFA与MWA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面，两者无显著差异，可以根据肿瘤的大小、位置来选择。
（4）PEI对直径≤2cm的肝癌远期疗效与RFA类似。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用。
（5）消融治疗后定期复查动态增强CT、多参数MRI扫描、超声造影和血清学肿瘤标志物，以评价消融效果。
05
经动脉化疗栓塞要点
（1）TACE是肝癌常用的非手术治疗方法，主要适用于CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。
（2）提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异。
（3）TACE治疗（包括cTACE和DEB-TACE）必须遵循规范化和个体化的方案。
（4）提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效。
（5）对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可以在TACE基础上联合使用门静脉内支架置入术联合碘-125粒子治疗或直接穿刺植入碘-125粒子进行治疗。
06
放射治疗要点
（1）CNLC Ⅲa期肝癌患者，合并可切除门脉癌栓的肝癌可以行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存；对于不能手术切除者，可以行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，延长患者生存。
（2）CNLC Ⅲb期肝癌患者，部分寡转移灶者可以行SBRT放射治疗，延长生存；外放射治疗也可以减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。
（3）部分患者可以通过放射治疗转化获得手术切除机会。
（4）肝肿瘤照射剂量：立体定向放射治疗一般推荐≥45～60Gy/3～10Fx，常规分割放射治疗一般为50～75Gy，照射剂量与患者生存密切相关。部分肝内病灶或肝外转移灶可以行低分割放射治疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间。
（5）正常组织的耐受剂量必须考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状况等。
（6）IGRT优于三维适形放射治疗或调强放射治疗，立体定向放射治疗必须在IGRT下进行。
（7）内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法。
07
系统治疗要点
（1）系统抗肿瘤治疗的适应证：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者，不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌患者，TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者。
（2）一线抗肿瘤治疗方案可以选择阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼或者含奥沙利铂的系统化疗。
（3）二线抗肿瘤治疗方案，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。
（4）根据病情需要，可以应用中医中药，如槐耳颗粒等。
（5）在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗应贯穿治疗全过程，同时酌情进行保肝利胆、支持对症治疗等。
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来源：医学界肿瘤频道
责编：郑华菊
校对：臧恒佳
制版：薛娇
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