mRNA疫苗优于灭活疫苗的免疫学基础

1995

年授予免疫学领域的拉斯卡奖，

50%

后来得了诺贝尔奖。左边五位是授予免疫学领域，右边

Barry Marshall

是因幽门螺杆菌获奖。

Unanue

为右二，

Rolf Zinkernagel

和

Peter Doherty

分别为左二和左三。

Unanue

为了竞争随后的诺贝尔奖，在

年代初以为哈佛病理系主任和诺贝尔奖得主

Benacerraf

祝寿为由，将这些人全部邀请来

St. Louis

，但是还是沒有如愿得到诺贝尔奖。

正文

我经常被问及关于灭活疫苗和

mRNA

疫苗优劣的问题。旅欧的遗传学家同学拒绝打辉瑞疫苗，称只等着打灭活疫苗，我对他说你真是有种。不讲科学，只要信念坚定，其实

mRNA

疫苗是远优于灭活疫苗的。

现在分享一位在美国行医的同济校友问我的问题：

“mRNA

疫苗的确需要长期观察才能建立更好的安全性。但由于对新冠病毒在感染后是否也会整合到人体也不是太清楚。打灭活疫苗不也是将病毒的

DNA

或

mRNA

打到人体了吗？为什么说灭活新冠病毒灭活疫苗就安全一些呢？不是太明白

“

这是我的回答，有点展开。

灭活疫苗中的蛋白质和核酸都具有免疫原性，理论上都能刺激机体产生抗体，但是机体对它们的反应有个免疫支配性的机制，也就是只产生

1-2

种主要的抗体，对于新冠来说就是产生抗中和抗原的抗体，这是比较幸运的事情。灭活疫苗也会刺激产生非中和性抗原的抗体，这些抗体容易让人担心产生抗体依赖性增强效应（

ADE)

，使再次感染病毒时病情加重，现在还没有在新冠中看到

ADE

。任何蛋白、核酸和脂质类抗原要有能力刺激产生抗体，都必须被

APC (Antigen presenting cells

）通过内吞功能进入细胞体内，

APCs

包括巨噬细胞、树突状细胞或

细胞或其他非免疫细胞。

抗原进入之后会发挥两个重要的功能，一个就是与

MHCI

结合，然后呈递给

CTL (CD8+ T

细胞）使杀伤性

细胞激化去对付入侵或变异的肿瘤细胞，另外一些抗原与

MHC II

分子结合后呈递给

CD4+ T

细胞，这类辅助

细胞则能刺激

细胞分化成浆细胞产生抗体，或其他长久记忆性细胞。

这些抗原进去必须与

MHC

结合才能呈递出去，就是免疫学上著名的

MHC

限制性机理，发现这个机制的瑞士

(Rolf Zinkernagel )

和澳大利亚（

Peter Doherty)

科学家因此获得诺贝尔奖。那个实验做得漂亮极了，堪称科学之经典，非常聪明。两个没有固定教授职位的人在澳洲堪培拉相遇，黄金合作期产生海量高质量论文，然后分别回欧洲和来美国发展，

PeterDoherty

早已经从美国田纳西重返澳洲了。他们当时是做病毒

(LCM)

感染的杀伤实验，同一种脑病毒只有感染了与杀伤性

细胞同源的细胞，杀伤性

细胞才发动攻击。如果不同源，杀伤性

细胞就见死不救。这只是个实验现象，后来才发现这里是必须识别那里与病毒抗原结合了

MHC

分子，所谓知己知彼百战不殆，免疫系统的知己知彼是通过

MHC

来完成的。这里存在深刻的哲学内涵，我们首先应该认识清楚我们自己，才能在纷乱的世界中求生存。所以诺贝尔奖必须授

Rolf

和

Peter Doherty,

是否加入第三位那就看诺贝尔委员会的取舍了。

这里需要提及一点科学的传承，做出

mRNA

疫苗的德国公司

BioNtech

总裁

Ugur Sahin

是

Rolf Zinkernagel

的博士后。

但是蛋白质进去后整段是不能与

MHC

结合的，必须被蛋白酶切成小多肽片段后才能与

MHC

结合，这是圣路易斯华大教授

Emil Unanue

的贡献。他们和哈佛的另二位解出

MHC

结构的人，共五位获得拉斯卡奖，然而诺贝尔奖只给了瑞士和澳洲裔美国科学家。

Unanue

还是发现抗原提呈功能的人，尤其是开创了巨噬细胞提呈抗原的领域，这些都是诺贝尔奖级别的工作。

mRNA

疫苗遵循同样的功能，

mRNA

进入细胞后利用细胞内的蛋白合成核糖体装置合成

蛋白，

蛋白迅速被切成片段，然后与

MHC I

和

MHCII

结合，分别刺激细胞杀伤和抗体产生的两个免疫臂膀。

这里有个明显的区别，灭活疫苗里面的蛋白质或核酸没有生物活性，但是保留了抗原性。

mRNA

疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成

蛋白，这不像灭活疫苗里是变性的蛋白，而是有血有肉的折叠得很好的蛋白质，越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。这或许能够解释为什么

mRNA

疫苗能同时有效刺激杀伤

细胞产生和抗体反应的原因，而灭活疫苗可以刺激低效价的抗体，刺激

杀伤的能力则有限。从理论上讲，免疫系统习惯的就是面对鲜活的蛋白质，因为进去的病原体和变异的自身抗原都是拥有生物活性的东西。免疫系统识别和对它们拥有强烈的反应是可以理解的，这些反应理应强过变性了的蛋白或其他抗原。

在人类疫苗的发展史上，巴斯德开始也是应用的减毒株作为疫苗去免疫动物和人的，它们刺激的免疫反应很强。后来他的法国竞争者使用灭活疫苗也有效，他在法国科学院里还放下身段推介对手的成就。这里只能说灭活疫苗也行，肯定没有减毒疫苗有效，但是应用减毒株做疫苗拥有病毒复燃的风险，谁敢接种减毒的新冠病毒？现在美国发明的

mRNA

疫苗正好同时拥有这么两点：能够像减毒株那样让机体接触到新合成的蛋白，又沒有注射进任何病毒的其他成份，此乃精准医疗也。

mRNA

疫苗注射入肌肉后，不是直接去的血液，除非注射时偶然碰到了血管，它们是通过引流的淋巴管道到淋巴结与免疫系统接触的。进去的

mRNA

小片段，在完成了蛋白质合成后就降解了，半衰期从几小时到

小时不等。现在只发现了新冠病毒的

RNA

能够逆转录成

DNA,

然后整合到人体基因组中，只是一家之说，利用活化了的机体中内存的逆转座子或

HIV