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关键词：新型冠状病毒病；疫苗；中国；1期临床试验
（来源：美国约翰霍普金斯大学数据库）
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）已经导致全球超过512万人患COVID-19，其中超过33万人死亡。
在目前疫情无法得到有效控制、且无特效治疗药物的情况下，疫苗成为唯一的希望。
（来源：约翰霍普金斯大学数据库）
尽管目前全球有100多种疫苗正在研发，但从4月份开始，全球每天都有7-10万新增确诊患者；更快成为疫苗选择最重要的标准。
见：新冠病毒疫苗研发谁最快？Nature解密
目前已有8个疫苗进入到临床试验阶段。
4个由中国研发：3个为灭活病毒疫苗，另外一个也是进展最快为Ad5腺病毒载体疫苗，已进入2期临床。该疫苗由军科院陈薇院士团队研制，也是第一个进入到临床2期的试验疫苗。
3个由美国研发：
包括Moderna和辉瑞各自的mRNA疫苗，以及Inovio的DNA载体疫苗。
1个由英国研发：
即近日新闻报道的英国牛津大学的非复制Ad载体疫苗。
美国Moderna公司的DNA疫苗1期临床试验，牛津大学的腺病毒疫苗和中国医科院秦川团队的疫苗结果都已经公开发布，而
最早开展疫苗研究的中国军科院腺病毒疫苗却迟迟不见正式的消息
，以至于诸如“政治疫苗”、“失败”等
传言开始传播，其传播速度甚至比新冠病毒还快
。

但是刚刚在柳叶刀（Lancet）杂志发表的一篇论文，拨开云雾见青天。
Lancet杂志发表了最受关注的军事医学研究院研发的Ad5腺病毒载体COVID-19疫苗的1期临床试验研究结果。这是目前第一个公开发表的COVID-19疫苗临床试验研究结果。

该论文的题目是“Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial”，发表于2020年5月22日。

这项研究为剂量增强、单中心、非随机的开放标签试验，测试地点为武汉（NCT04313127）。研究主要评价安全性、抗体产生、中和抗体滴度及T细胞应答。
1. 受试者基本情况
研究最终入组108名受试者，每36人一组，分别给予单次肌肉注射5e10，1e11，1·5e11单位腺病毒载体疫苗。
如表1所示。
（表1）
2. 疫苗注射后无严重不良反应和副作用
研究发现在接种后7天，低、中、高剂量组至少出现一种不良反应的人数为30（83%），30（83%），27（75%）。在所有108名受试者中，最常见不良反应为注射点疼痛（54%），常见全身性不良反应为发热（46%），疲劳（44%），头痛（39%），肌肉痛（17%）。接种28天内无严重不良反应和副作用发生。
如表2所示。
（表2）
3. 出现高滴度的中和抗体
与接种前相比，接种后14天受试者的平均抗体滴度增加（ELISA），在接种后28天抗体滴度和中和抗体滴度显著高于接种前，且达到峰值，而抗体和中和抗体滴度呈现接种剂量依赖。
如表3所示。
（表3）

4. 诱导出T细胞免疫
更为重要的是，疫苗接种诱导了高效的呈剂量依赖的T细胞免疫，在接种后14天，T细胞分泌IFN-g和TNF-a达到峰值。
如图1-2所示。
（图1）
（图2）
Hanson解读：
看到这，很多朋友禁不住想把陈薇院士团队的Ad5腺病毒载体疫苗和美国最领先的疫苗（Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1273）进行比较。因为后者最近也发布了其结果。
见：新冠疫苗使所有受试者都产生抗体！
两种疫苗的机制如下所示
（mRNA-1273疫苗机制，来源：biocentury）
（Ad5腺病毒载体疫苗疫苗机制，来源：biocentury）
简单而言，
1）信息的可靠性：
Moderna公司的mRNA-1273疫苗结果只是通过新闻报告发布，结果不完整、也未经过第三方审核。
陈薇院士团队是Ad5腺病毒载体疫苗是通过研究论文正式发表在医学类最好的杂志之一Lancet杂志，结果完整且经过独立审稿人审核。
下面的比较均是根据公开的结果。

2）不良反应：
mRNA-1273疫苗是mRNA疫苗，具有研发快、副作用小的优点；
Ad5腺病毒载体疫苗，技术成熟且因为疫情先发生于国内，所以启动早，在研发速度上并没有落后；另外如前所述，具有较高比例的不良反应，但目前结果看无严重不良反应。
3）结合抗体：
mRNA-1273疫苗诱导产生的结合抗体达100%（滴度未知）。
Ad5腺病毒载体疫苗高剂量组诱导产生的结合抗体达100%（增高4倍）。
4）中和抗体：
mRNA-1273疫苗研究中检测了8例，均有中和抗体。这里有疑问点，按理说应该是有30个人的样本，其他受试者是什么情况未知。
Ad5腺病毒载体疫苗高剂量组诱导产生的中和抗体达75%。
5）中和抗体滴度：
mRNA-1273疫苗研究没有给出滴度值，只是说中和抗体不低于康复者。这是很模糊的说辞，既不科学也不严谨（与其仅是新闻报道有关）。因为很多康复者中和抗体滴度非常低，甚至没有，如果Moderna疫苗是拿这些患者作为对比，岂不是也很低或者没有。
Ad5腺病毒载体疫苗研究设定的中和抗体阳性标准是增长4倍或以上，按照这个标准高剂量组诱导出的阳性率达75%，非常高的比例（很可能比患者群体中出现的比例都高）。
6）T细胞激活
新冠病毒感染康复者中，即使中和抗体滴度很低甚至检测不到，但仍然不会再次感染，是因为康复者T细胞介导的免疫应答其实是被激活了。也就是尽管目前没有产生抗体，但是如果有病毒进来马上就有记忆性CD4+T细胞来激活抗体合成，从而清除病毒。
mRNA-1273疫苗研究没有展示这个结果。
Ad5腺病毒载体疫苗研究则在这方面做了详细的研究，显示疫苗接种诱导了高效且呈剂量依赖的T细胞免疫应答。
7）进一步研究预期：
mRNA-1273疫苗将在7月份开始3期临床试验；
Ad5腺病毒载体疫苗将在6月份开始3期临床试验。
8）研究的不确定性
鉴于从未批准过任何mRNA疫苗，因此mRNA-1273在临床开发和生产中会面临许多挑战。
从HIV疫苗研发经验来看，Ad5腺病毒载体疫苗接种可能具有一定不良反应，但是其可以同时诱导高效的体液免疫（抗体反应）和细胞免疫，因此是一种有效的疫苗接种方式。
陈薇院士的Ad5腺病毒载体疫苗是很成熟的疫苗研发体系，曾在2017年研发出全球首个埃博拉病毒疫苗。这些都为针对新冠病毒的疫苗研发提供了技术可靠性保障。
综合上述：
陈薇院士团队的Ad5腺病毒载体疫苗研究，系首个正式发表的新冠病毒疫苗临床试验结果。
根据发表的论文，受试者未出现严重的不良反应或者副作用，受试者出现高滴度的中和抗体，并且疫苗接种诱导了高效且呈剂量依赖的T细胞免疫。
针对mRNA-1273疫苗，特别需要注意、也是我们也一再强调的，目前的结果并不是说Moderna研究失败，而只能说是报告的资料不完整。因为毕竟目前只是通过新闻公布而不是正式论文发表。但要想明确该疫苗的效果，研究方需要提供完整的科研资料。
同时也需要清醒地看到，不管是陈薇院士团队的Ad5腺病毒载体疫苗，还是美国Moderna公司的mRNA-1273疫苗，目前得到的都只是1期临床试验结果，最终预防效果及耐受性，仍需要继续通过2期和3期临床试验来验证。
期待人类尽快战胜新冠病毒，不管哪国的疫苗率先获得成功。
可以从下面的链接获得全文：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
作者简介：
王宇歌 MD, PhD，一直从事病毒新药研发，Dr. Fauci（福奇教授）是其在NIH的实验室主任。
声明：
本公众号推文仅为学术交流，不构成对临床诊治的意见。
编辑：Henry，图片来自于网络，版权归原作者所有。
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