KRAS研究解析2022丨21％论文发在9+SCI；年度双子星对肿瘤展示了良好的疗效，KRAS抑制剂的耐药性研究热度依旧

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（只要有SCI论文，就能全家移民美国！）

关键词：KRAS；基金；临床科研

导言：

支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“KRAS”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于KRAS研究的课题共有3,905项（关键词：KRAS）。从2011开始资助的项目数量在95-461项之间，2022年有449项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2022年12月4日，KRAS研究领域已经发表了26,244篇PubMed收录的论文。2011年仅有1,119篇论文，2021年有2,500篇论文，2022年到目前已经发表了2,321篇论文。

KRAS研究成果21.1%发表在9分+期刊，4.5%发表在24分以上期刊。

(KRAS研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么KRAS研究受到如此多的关注？

（KRAS p.G12C潜在的共抑制靶点。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33466360/）

RAS基因（分为NRAS、HRAS、KRAS三种）是最常见的人类致癌基因之一。

在27%的人类癌症中发现了功能获得性突变；RAS蛋白通过与多种下游信号通路相关联，在细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用，其中最重要的的是Raf/Mek/Erk和PI3K/PTEN/Akt信号通路

；

（PMID: 34089836；PMID: 32289276；PMID: 33466360；PMID: 34357500）
KRAS是癌症中最常见的突变RAS亚型，占致癌性RAS突变的85%。

KRAS的靶向抑制剂成为抗癌药物研发的终点攻坚对象，其中，抑制剂

索托拉西布（Sotorasib）、司美替尼(Selumetinib)

针对非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、大肠癌和乳腺癌的疗效尤为瞩目；
KRAS研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在KRAS领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢KRAS研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

4, 精选文献思路速览：

■

Adagrasib(阿达格拉西布)

治疗携带 KRASG12C 突变的

非小细胞肺癌

。

[1]

■ 对

乳腺癌

、

结肠癌

和

胰腺癌

细胞有效的药物组合。

[5]

■

胰腺癌

中的新抗原T 细胞受体基因疗法。

[2]

■ Sotorasib（索托拉西布）用于既往治疗过的具有 KRASG12C 突变的

结直肠癌

(CodeBreaK100)：一项单臂 2 期试验的预设分析。

[7]

■ 通过对所有 KRAS 突变体进行药物治疗来扩大精准

肿瘤

学的范围。

[8]

■ 用于微卫星不稳定性高/错配修复缺陷转移性

结直肠癌

的一线

Nivolumab（纳武单抗）

加低剂量 Ipilimumab：II 期 CheckMate 142 研究。

[9]

■ 使用

可逆抑制剂

靶向KRAS。

[3]

■ 沉默突变揭示了

RAS Q61 癌症

的治疗脆弱性。

[4]

■ 用于发现和表征

KRAS 抑制剂

的构象锁定抗体。

[6]

■

Adagrasib (阿达格拉西布，MRTX849)

在晚期 KRASG12C

实体瘤

(KRYSTAL-1) 患者中的首次人体 I/IB 剂量探索研究。

[10]

■ 扩展具有临床活性的

KRAS G12C 抑制剂[11]

■ KRASG12C 靶向治疗的

耐药

机制

[19]

■ 在晚期

实体瘤

中使用

Sotorasib(索托拉西布)

抑制 KRASG12C

[21]

■ 针对

晚期实体瘤

患者的 KRAS G12C 突变

[22]

■ 癌症患者

循环肿瘤 DNA 中 KRASG12C 突变

的鉴定

[18]

■

G 蛋白信号调节剂 RGS3

增强 KRAS 的 GTPase 活性

[12]

■

抑制核苷酸交换

以抑制 KRAS 突变肿瘤

[13]

■ 靶向 KRAS(G12C)：从抑制机制到调节患者的抗肿瘤作用

[14]

■ 对构象特异性 KRAS(G12C) 抑制的快速非均匀适应

[15]

■ 下一代 KRAS 靶向：令人兴奋和担忧的原因

[16]

■ 靶向 KRAS：

信号和免疫抑制

的十字路口

[17]

■ 针对突变体 KRAS 的治疗 [20]

检索数据库：

Medline

检索工具：文献鸟/PubMed检索时间：December 09, 2022检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）检索词：KRAS*[Title/Abstract]

一，KRAS研究论文大数据分析

KRAS论文发表的

时间和国家分布

全球已经在KRAS领域发表了3,905篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到8,280篇，对其中的8,233篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对KRAS的研究论文数量，2021年为2,236篇,2022年至今为2,261篇。国家分布可以看到，美国发表的文章数占35.3%，排在第一位；中国发表的研究论文数量为1,923，占23.4%，排在第二位。

日本、意大利和德国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

德克萨斯大学MD安德森癌症中心、上海交通大学

、丹娜—法伯癌症研究所、加州大学旧金山分校、约翰霍普金斯大学医学院等所在大学发表的论文最多。

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、梅奥诊所、

复旦大学附属肿瘤医院、内布拉斯加大学医学中心等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示EGFR、NRAS、TP53、MET、STK11等是KRAS研究中最受关注的位点。

大肠癌、肺癌、胰腺癌、白血病、乳腺癌等是KRAS研究中最关注的疾病。

KRAS研究也涉及结直肠癌、肺癌、胰腺癌、白血病、胆管癌等疾病。

（KRAS研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢KRAS研究？

可以看到发表KRAS相关研究最多的五个杂志是Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Front Oncol (IF=5.7)、 Sci Rep (IF=5)、Int J Mol Sci (IF=6.2)、 Nat Commun (IF=17.7) 等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者

及其关系网。

国际

KRAS

研究论文中

最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于学者在该领域的论文影响因子总分。

其中纪念斯隆凯特琳癌症中心（美国）的Lito, Piro；Francis Crick Institute（英国）的Downward, Julian；丹娜—法伯癌症研究所的Jänne, Pasi A；德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的Hong, David S；丹娜—法伯癌症研究所的Awad, Mark M；欧洲肿瘤研究所IRCCS的Peters, Solange；德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的Skoulidis, Ferdinandos；德克萨斯大学西南医学中心的Tang, Daolin等在KRAS研究领域最为活跃。

二，KRAS研究领域的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：

Jänne PA, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):120-131. doi: 10.1056/NEJMoa2204619. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35658005.[1]
Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119. doi: 10.1056/NEJMoa2119662. PMID: 35648703; PMCID: PMC9531755.[2]
Crunkhorn S. Targeting KRAS with reversible inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2022 May;21(5):338. doi: 10.1038/d41573-022-00062-w. PMID: 35388206.[3]
Kobayashi Y, et al. Silent mutations reveal therapeutic vulnerability in RAS Q61 cancers. Nature. 2022 Mar;603(7900):335-342. doi: 10.1038/s41586-022-04451-4. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35236983.[4]
Jaaks P, et al. Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells. Nature. 2022 Mar;603(7899):166-173. doi: 10.1038/s41586-022-04437-2. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35197630; PMCID: PMC8891012.[5]

被引用次数最多的5篇论文依次为：

Davies CW, et al. Conformation-locking antibodies for the discovery and characterization of KRAS inhibitors. Nat Biotechnol. 2022 May;40(5):769-778. doi: 10.1038/s41587-021-01126-9. Epub 2022 Jan 6. PMID: 34992247.[6]
Fakih MG, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):115-124. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00605-7. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34919824.[7]
Hofmann MH, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):924-937. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331. PMID: 35046095; PMCID: PMC9394389.[8]
Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):161-170. doi: 10.1200/JCO.21.01015. Epub 2021 Oct 12. PMID: 34637336.[9]
Ou S, et al First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2530-2538. doi: 10.1200/JCO.21.02752. Epub 2022 Feb 15. PMID: 35167329; PMCID: PMC9362872.[10]

三，如何开启自己的KRAS研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：KRAS研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

比如Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Lito, Piro目前在研的2项课题，专注于 肿瘤耐药信号相关的的研究：

1) Studies on the effects of a novel intermittent therapy on intratumoral clonal architecture and resistance

2) Dissecting KRAS oncoprotein signaling with allele specific inhibitors

发表的论文

(2022) Expanding the Arsenal of Clinically Active KRAS G12C Inhibitors Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
[11]
(2021) The G protein signaling regulator RGS3 enhances the GTPase activity of KRAS Science (New York, N.Y.) [12]
(2021) Suppressing Nucleotide Exchange to Inhibit KRAS-Mutant Tumors Cancer discovery[13]
(2020) Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients Cell[14]
(2020) Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition Nature[15]

B，转化医学：

在研基金

如The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Hong, David S目前在研的4项课题，专注于肿瘤靶向治疗、性激素对神经发育的影响相关研究：

1) Use of Patient-Reported Outcomes in Understanding Symptomatic Adverse Events in Early-Phase Trials of Combination Treatments that Include Immune Checkpoint Inhibitors and Targeted Therapy

2) Sex hormone effects on neurodevelopment: Controlled puberty in transgender adolescents

发表的论文

(2022) The Next Generation of KRAS Targeting: Reasons for Excitement and Concern Molecular cancer therapeutics
[16]
(2022) Targeting KRAS: Crossroads of Signaling and Immune Inhibition Journal of immunotherapy and precision oncology[ 17]
(2022) Identification of KRASG12C Mutations in Circulating Tumor DNA in Patients With Cancer JCO precision oncology [18]
(2021) Mechanisms of Resistance to KRASG12C-Targeted Therapy Cancer discovery
[19]
(2021) Therapeutics Targeting Mutant KRAS Annual review of medicine
[20]
(2020) KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors The New England journal of medicine
[21]
(2019) Targeting the KRAS G12C mutation in patients with advanced solid tumors Clinical advances in hematology & oncology : H&O [22]

Hanson解读：
通过针对KRAS论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）KRAS研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，KRAS的机制已经比较清楚；另一方面，在不同类型的肿瘤、及耐药性的研究还远远不够

。

2）针对

KRAS研究，目前发表了45,629篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。