新冠病毒奥米克戎（Omicron）变异株的横空出世，对现行的抗新冠疫苗和抗体药物的开发与应用形成了严峻的挑战。许多疫苗开发商采用了"以变应变"（根据变异株S蛋白的氨基酸序列来重新设计疫苗抗原）的策略，研发下一代的抗新冠疫苗。但复旦大学姜世勃/陆路/刘泽众团队采用了"以不变应万变"（以不作任何修饰的原始毒株的RBD为疫苗抗原加上一个高效佐剂）的策略，研发出首个高效广谱的β属冠状病毒B谱系（β-CoV-B，即“小广谱”）通用疫苗候选。
2022年2月24日，复旦大学姜世勃/陆路/刘泽众团队与香港大学袁国勇/陈福和团队和中检院王佑春的团队联合在Cell Research（IF=25.617）发文证明他们研发的β-CoV-B通用疫苗诱生的抗体可有效地抑制对大多数疫苗和抗体药物发生耐受的新冠变异株—奥秘克戎真病毒和假病毒的感染https://www.nature.com/articles/s41422-022-00631-z
疫苗是抗击新发突发传染病最有力的武器，但疫苗的研发既耗时（>10年），又费钱（>10亿美元），成功率还很低（<10%）。过去50年发现45个新传染病病原体，但只有6种疫苗成功开发上市，其每个疫苗研发成功的时间平均为30年。艾滋病疫苗的研究已经过了40年，但目前看来还是遥遥无期。然而，在新冠疫情暴发以来，全世界已有十几款新冠疫苗被多个国家批准上市或紧急使用。为什么新冠疫苗能在一年多时间内成功开发出来？这主要是冠状病毒有一个致命的疫苗靶点 ─ 受体结合域 (RBD)。任何一个含有冠状病毒RBD的抗原（如病毒颗粒、S蛋白、S1亚单位、RBD片段）都可以在人和动物体内诱生一定水平的中和抗体反应和>50%预防原始毒株感染的保护率。当然，很多政府、投资商和药企愿意投巨资研发新冠疫苗；研发人员将传统循序渐进的“串联”研发过程改为齐头并进的“并联”研发过程；药监机构提供了高效而快速的“滚动式”审批程序，这也是第一代新冠疫苗能快速进入临床的原因之一。
的确，第一代新冠疫苗能够有效的降低对原始毒株的感染率、降低感染者的重症率和病死率，为抗击新冠疫情做出了不可磨灭的贡献。然而，第一代新冠疫苗的共有缺点是它们在人体内诱导的中和抗体效价普遍偏低（几十到几百），其中所含的针对变异株的交叉中和抗体效价更低（几到几十），且中和抗体的衰减速度很快（每半年降低4倍以上），导致了其低效、短效和窄谱的结果。
在一般情况下，设计和发现一个最佳的疫苗抗原可能耗时数周或数月，但在此次特殊情况下，据说疫苗开发商们只用了几小时或几天的时间就设计好了新冠疫苗的抗原，因此在匆忙中选用了中和免疫原性较低的疫苗抗原 — 刺突（S）蛋白或病毒颗粒。因为诱导中和抗体和交叉中和抗体的主要位点存在于S蛋白S1亚单位中的一个小片段 — RBD，而RBD的中和抗体位点在S蛋白和灭活病毒疫苗中不能充分暴露，所以不能在人体内诱导高效价的中和抗体和交叉中和抗体。而且，S蛋白S2亚单位中的免疫优势区可以诱导高水平的非中和抗体或有害抗体，进一步地压抑了RBD诱导高效价中和抗体的能力。
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在2003年当SARS-CoV向全世界蔓延之际，当时在纽约血液中心工作的姜世勃立即组织了抗SARS-CoV药物和疫苗的研究。他让刘叔文负责多肽药物的开发，而何玉先负责疫苗的研究。当时世界上有几十家研发团队使用不同的技术平台（如亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、DNA疫苗、减毒病毒疫苗、灭活病毒疫苗等），但使用的疫苗抗原只有两个 — S蛋白或病毒颗粒。这些疫苗在免疫动物体内诱导的中和抗体效价只有几十到几百。为了设计更高效的疫苗，姜世勃和何玉先使用SARS-CoV的S1亚单位（含有RBD和NTD）和S2亚单位设计疫苗。正在研究的过程中，他们忽然看到在哈佛大学医学院Michael Farzan实验室作博后的李文辉在Nature发文证明SARS-CoV的受体是ACE2。姜世勃立即与Michael Farzan联系，希望他们提供RBD-Fc的表达质粒来做亚单位疫苗，Michael Farzan马上同意了，并让李文辉寄去了质粒。他们用RBD-Fc免疫小鼠和兔子，结果令他们非常吃惊！RBD-Fc疫苗在免疫动物体内诱导的中和SARS-CoV假病毒和活病毒的抗体效价都在10,000以上，比S1和S蛋白疫苗诱导的中和抗体效价高出十几到几十倍。
姜世勃把论文发给他原在洛克菲勒大学细胞生理和免疫学实验室的副主任 ─ Ralph Steinman（他因为发现树突状细胞的功能在2010年获诺贝尔生理或医学奖），希望他（美国科学院院士）能推荐这篇文章到PNAS发表。他看完文章以后说该工作非常漂亮，希望姜世勃还是把论文投到他本人担任主编的J Exp Med。姜世勃在投稿两个月后收到评审意见，其中一个评审人建议做猴子的攻毒保护试验。当时全世界只有2-3个P3实验室能够做猴子的攻毒保护试验，他们排队至少要半年以上。所以，姜世勃打电话给Ralph说：“这个评审人可能是故意拖延时间，希望在重复我们的工作后抢先发表。您是主编，能否忽略评审人的建议，直接决定接受发表？”他说：“不能，我们必须尊重评审人的意见。如果你想快速发表的话，我建议你改投BBRC。在科学界只认第一篇公开发表的论文，而不管你发表在那个杂志。将来如果SARS-CoV再现，有人能将你们的RBD疫苗开发上市，并能挽救百千万人的生命，你们可能会因为这篇BBRC文章获诺贝尔奖”。姜世勃把文章投到BBRC 十天后就接受发表了，成为国际上第一篇公开发表的有关RBD疫苗的研究论文。此后，他们又发表了一百多篇论文证明RBD是研发冠状病毒疫苗和抗体的最佳靶点，而RBD-Fc自发形成的并联二聚体的中和免疫原性最高：RBD-Fc二聚体 > RBD三聚体 > RBD单体 > S1蛋白 > S蛋白 > 病毒颗粒。
因为姜世勃和何玉先在RBD疫苗的研究领域内所做出的开创性贡献，有人把姜世勃和何玉先称之为“RBD疫苗之爷和之父”。
S蛋白和RBD的天然构象是三聚体，但为什么RBD-Fc二聚体所诱生的中和及交叉中和抗体滴度要高于S蛋白和RBD三聚体？这是因为RBD中有些能刺激产生交叉中和抗体的保守位点是位于S蛋白和RBD三聚体的中心，不易暴露。但这些交叉中和抗体的位点在具有稳定空间构象的RBD-Fc二聚体上能充分暴露，再加上高效的佐剂，就可以在免疫动物体内诱生较高滴度的中和抗体及交叉中和抗体。
有人会说疫苗诱导的抗体反应过高可能不是好事，因为可能会导致严重的过敏反应。的确，如果用S蛋白或病毒颗粒免疫产生过高抗体反应可能不是好事，因为在S蛋白和N蛋白中的免疫优势区可诱导超高的非中和抗体或有害的抗体反应。但RBD诱导的抗体主要是中和抗体，而非有害的抗体，所以导致严重过敏反应的几率应远低于基于S蛋白或病毒颗粒的疫苗。当然，在临床试验中，可适当降低疫苗抗原和佐剂的使用量，使其能达到有效、长效、广谱保护效应的抗体滴度即可。
也有人会质疑RBD-Fc疫苗在猴子体内可诱导高滴度的中和抗体，但在人体中不能诱导同样高滴度的中和抗体，这是完全有可能的。所以，需要开展更多的临床前和临床试验，要反复优化疫苗的生产工艺（保证在大批量产出条件下生产出来的RBD-Fc疫苗能保持最佳的空间构型）、疫苗与佐剂的配比、疫苗的保存和运输条件、疫苗的使用剂量、疫苗的免疫途径等，从而获得一个能在人体中诱导高滴度交叉中和抗体的最佳疫苗候选。所以，高效广谱疫苗的研发不能太急，心急吃不了热豆腐。
还有人会问为何其他病毒（如流感病毒）就没有人采用“以不变应万变”的策略研发出一个通用疫苗？这可能是其他病毒的表面蛋白中没有（或没有找到）类似于冠状病毒RBD中能高度集中并具有高度中和免疫原性的中和抗体和交叉中和抗体位点。
现在越来越多的研发团队选用RBD作为新冠疫苗的抗原，已有多个基于RBD的新冠疫苗获批使用或进入临床实验。如已获批紧急使用的智飞生物的重组蛋白疫苗是以RBD串联二聚体作为疫苗抗原（ https://mp.weixin.qq.com/s/YlHoS_QR6OUmyT07ye1XCQ）；由魏于全院士团队研发的昆虫细胞生产的重组蛋白RBD新冠疫苗已进入临床三期，正在申请紧急使用（https://www.163.com/dy/article/GFDUVP9T0514D3UH.html）；艾博生物的mRNA疫苗（正在临床Ⅲ期）是以mRNA表达的RBD单体作为疫苗抗原（https://news.sina.com.cn/c/2021-04-13/doc-ikmyaawa9396452.shtml ）。
丽珠医药所研发的并已在多个国家开展 Ⅲ 期临床试验的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗 (V-01)” 也是以RBD-Fc二聚体作为该疫苗的抗原，他们认为其“安全性和有效性综合起来处于国际第一梯队”（https://mp.weixin.qq.com/s/zp61Hm22rKRI8vrZSUKZQA）。
由中国生物研究院研发的基于RBD重组蛋白的第二代新冠疫苗已于2021年12月27日获阿联酋卫生和预防部批准紧急使用。该疫苗在动物体内诱导的中和抗体和抗变异株的交叉中和抗体水平及对动物的保护效果远超他们基于灭活病毒的第一代新冠疫苗（Cell Discov. 2022; 8:17）( https://mp.weixin.qq.com/s/B-UdId5R78q9ULaNT6sU9A )。
在新冠疫情暴发之后，姜世勃/陆路/刘泽众的团队采用了“以不变应万变”的策略研发出第一个高效广谱的β-CoV-B通用疫苗候选，其在免疫猴子体内诱生的抗体不但能中和SARS-CoV、蝙蝠SARS相关的冠状病毒（SARSr-CoV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）及其变异株（包括Alpha，Beta，Gamma，Delta，Epsilon，Zeta，Eta，Iota，Kappa）的感染（ https://mp.weixin.qq.com/s/3jVn-SUfF79KcIOIIDdj1A ），也能有效地中和对大多数疫苗和抗体药物发生耐受的奥秘克戎变异株假病毒（交叉中和抗体滴度在35,000以上）和真病毒（交叉中和抗体滴度在9,000以上）。目前，他们正在与上海博沃生物科技有限公司和美国Fulgent Genetics Inc [NASDAQ: FLGT] 合作，力图将这个高效广谱的β-CoV-B通用疫苗尽快地推入临床，将可用来防控现在和未来的新冠病毒变异株及将来新发与再现的SARS样传染病。
现在，他们继续采用“以不变应万变”的策略研发正在集中力量研发β-CoV（即“中广谱”）通用疫苗，将可用来预防各种新冠病毒变异株和现在中东地区流行的MERS-CoV及未来新发的高致病性β-CoV新变种 — SARS-CoV-3或MERS-CoV-2。
姜世勃/陆路/夏帅的团队也是采用了"以不变应万变"的策略，研发出首个通用冠状病毒（Pan-CoV，即“大广谱”）融合抑制剂药物候选 — EK1多肽，他们正与山西锦波生物医药股份有限公司合作，即将把EK1多肽推向临床（https://mp.weixin.qq.com/s/eHJamVoi7e7Y8VfvY8v_GQ ）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00612-2
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00631-z
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00617-x
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