Cell子刊：感冒和新冠病毒的免疫到底有何不同？

作者 | 病毒学

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提起新型冠状病毒，相信大家的第一反应都是该病毒变异快，传播力强，而疫苗和抗体的有效保护时间短暂，再次感染的现象十分常见。而对于通常引起普通感冒症状的冠状病毒（Common Cold Coronavirus, CCCs）,我们的机体却有着很强的长期，稳定的免疫保护力，这个现象吸引了科学家们的关注。

来自La Jolla免疫研究中心的科学家聚焦于“免疫系统是如何建立拮抗CCC的免疫防御”的科学问题，旨在为建立长期有效的针对SARS-CoV-2的免疫保护提供有力参考。相关研究以题为“Immunological memory to Common Cold Coronaviruses assessed longitudinally over a three-year period pre-COVID19 pandemic”发表在顶级期刊Cell Host ＆ Microbe上，研究成果表明：

普通感冒冠状病毒（CCC）CD4⁺ T细胞和抗体的反应性持续且稳定；
稳定和持续的CCC免疫反应来自稳定的记忆性CD4⁺T细胞群；
CCC T细胞对SARS-CoV-2有交叉免疫保护力；
CCC的免疫记忆可能会影响SARS-CoV-2疾病的严重程度和/或疫苗反应。

普通感冒冠状病毒（CCC）是由两个属组成的季节性地方性病毒，即α冠状病毒（HCoV-229E和HCoV-NL63）和β冠状病毒（HCoV-OC43和 HCoV HKU1），这些病毒在系统发育上与导致人类严重疾病的其他冠状病毒存在交集，例如SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV。成年人通常具有稳定的能够拮抗CCC感染的抗体和免疫T细胞，这主要来源于早期的多次再感染，所以成年人一般不容易感染CCC或者感染症状轻微。这些发现有可能是我们寻找如何建立长期稳定有效的针对SARS-CoV-2的免疫保护力的重要线索，这也提示我们加强注射SARS-CoV-2疫苗对建立长期有效的免疫保护非常重要。研究结果如下：

1.CCC记忆性CD4⁺ T细胞的频率与其他常见抗原的频率相当

该研究团队在2016年-2019年期间收集了32名受试者的PBMC样品，受试者（9名男性，23名女性）代表了一系列种族（14白种人、10名西班牙裔、7名亚裔和1名黑人），平均年龄为 24.5 岁（范围18-35岁）。

用特异性肽段组合物刺激PBMC，使用活化诱导标志蛋白（AIM）OX40/4-1BB蛋白组合，对以上四种冠状病毒的特异性CD4^＋T细胞进行筛选。同时对SARS-CoV-2、其他呼吸道病毒（流感病毒、RSV和鼻病毒）、慢性传染性病毒（EBV、CMV 和 VZV）和普遍存在的细菌疫苗抗原（TT和PT）的免疫反应进行了测量。结果发现分别有81.3%、75.0%、71.9%和78.1%的受试者NL63、229E、HKU1和OC43呈阳性，比对SARS-CoV-2的反应性高2-2.3倍；CCC特异性CD4⁺ T细胞反应性与针对RSV、CMV、EBV、VZV和PT目标检测到的反应性范围相同，说明CCC的CD4+T细胞有着很强的免疫反应性，如图1所示。

图1

2.CCCCD4⁺ T细胞主要是经典记忆细胞

为了探究CCC免疫反应中发挥主要作用的CD4⁺T细胞类型，作者在用特异性肽段组合物刺激PBMC后，对CCC CD4⁺T细胞进行分群。首先测量总CD4⁺T细胞中AIM⁺ (OX40⁺CD137⁺)T细胞的百分比，结果如图A（左）所示，图A（右）显示了每个象限中针对不同亚群的AIM⁺细胞（红色）或总CD4⁺T细胞（黑色）。图B是对指定的CCC或SARS-CoV-2有反应的抗原特异性CD4⁺T细胞 (OX40⁺CD137⁺) 的亚群百分比情况。结果表明，CCC和SARS-CoV-2特异性CD4⁺ T细胞主要为中心记忆T细胞（TCM）和效应记忆T细胞（TEM）亚群，这两个亚群的记忆性T细胞的增殖分化、产生效应因子的能力很强，能产生很强的免疫保护力。

图2

3.CD4⁺ T细胞对CCC和其他抗原有持续反应性

为了验证CCC CD4⁺ T细胞反应性特点，作者对CD4⁺ T细胞对CCC和其他抗原的反应水平进行了纵向分析。结果表明，在实验过程中，CCC CD4⁺T细胞对CCC的反应相对稳定，并且与观察到的其他抗原一致，如图3所示。

图3

4.CCCCD4⁺T细胞反应与频繁再感染无关

为了更深入地了解CCC CD4⁺T细胞明显稳定的反应性是否源于频繁再感染，作者确定了CD4⁺T对不同病原的反应波动范围，结果发现对流感病毒的反应（每年接种疫苗/暴露相对常见）会比对其他抗原（如TT）的反应波动更大，（图4-A）。作者还对来自CCC、流感和破伤风特异性的CD4⁺T细胞是否受到了新近的病原刺激进行了检测，发现CCC CD4⁺T细胞中HLA-DR⁺CD38⁺百分比仅有3.7%-3.9%，而针对流感病毒的特异性HLA-DR⁺CD38⁺AIM⁺CD4⁺ T细胞比例为7.8%（图4-B），紧接着，作者还将CCC CD4+T细胞反应性与获得样品年份进行多重比较检验，发现二者不存在相关性。以上数据表明，CCC CD4⁺T细胞反应性与最近的再感染或频繁的再感染均无关（图4-C）。

图4

5.CCCIgG具有高阳性率和持久的活性

作者还对CCC IgG的阳性情况以及持久性进行了检测，结果发现，所有受试者的四种CCC血清IgG检测（NL63、229E、HKU1和OC43）均呈阳性，有很高的的阳性率，这与他们在成年人群中的高患病率现象一致（图5-A），4种CCC IgG均具有持久的效价（图5-B）。

图5

6.CCC T细胞对SARS-CoV-2有交叉免疫保护力

为了探究CCC CD4⁺T细胞对SARS-CoV-2是否有交叉免疫保护，在不同病原特异性肽段刺激后的PBMC中，作者检测了AIM⁺ (OX40⁺CD137⁺) CD4⁺T细胞的比例来衡量CD4⁺T细胞反应性。结果发现，与CCC CD4⁺T细胞低反应性组（low）相比，高反应性的CCCCD4⁺T细胞对SARS CoV-2有更强的交叉免疫保护力，二者差异极显著（图6-A-E），在对照组CMV中，二者则无显著性差异（图6-B）。对SARS CoV-2的免疫保护力与CD4⁺T细胞的HLA-DR/CD38⁺表达量高低（图6-C）或者血清中的CCC IgG效价高低均无显著性关联（图6-D）。这些结果表明，CCC T细胞对SARS-CoV-2有交叉免疫保护力，且CCC T细胞反应性越高，对SARS-CoV-2的交叉保护力越强。