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【作者简介】
作者Eric Wang在美国从事药物开发、临床研究以及FDA法规事务专业二十多年。目前是加州两家初创公司的执行董事和首席运营官。（本文转自柳叶刀手公众号）
美国自去年12月20日开始疫苗注射至今已经整整四个月了。今天美国的疫情怎么样了？疫苗真实世界的安全性和有效性如何？华裔科学家在美国疫苗研发中有何关键性的贡献？

笔者以在美国从事新药开发和临床研究二十多年的经验，为大家逐一简述如下。
1. 美国的疫苗使用现状

截至今日（5月1日），美国已经注射了辉瑞疫苗1亿5千9百80万剂，莫德纳疫苗1亿3千零百90万剂，强生疫苗1千8百余万剂。[1]
65岁以上人群83.7%接种了至少一剂，完全接种者已达69.5%。
18-29岁人群刚刚开放接种三周，目前34.2%接种了至少一剂，完全接种者18.5%。
辉瑞疫苗在青少年人群中（12-15岁）的三期临床试验已经于上月得到中期结果，在2260人中有效性接近100%。预计今年夏天会被批准在青少年人群中使用。
6个月-12岁儿童的临床试验正在进行中。
2，美国疫苗真实世界 (Real World Study) 的安全性和有效性数据

（1）真实世界安全性追踪结果：
美国疾病控制中心（CDC）1月27日发布了美国最早接受新冠疫苗注射的2200万人的安全性总结报告。大规模注射疫苗后的安全性数据与临床研究期间所得到的结果一致。所有出现过敏反应的人都被成功治疗，没有出现其他严重问题。[2]
（2）辉瑞疫苗在以色列的真实世界有效性数据：
以色列在2020年12月20日至2021年2月1日期间，有596,618人接受了辉瑞疫苗注射。以色列卫生部门根据人口居住地区、年龄、健康状况等特征，以1:1的比例与未接种疫苗者进行对照匹配。结果显示：在这批近60万接种了两剂辉瑞疫苗的人群中，有症状感染病例减少 94％；相关住院治疗减少 87％；重症减少 92％；无相关感染死亡。[3]
以色列真实世界大规模疫苗注射的有效性，与美国三期临床试验结果高度一致，显示出惊人的效果。这一研究结果，坚定了世界各国推广疫苗注射的信心。
（3）mRNA 疫苗在美国的真实世界数据：  
4月2日，CDC公布了对两种 mRNA 疫苗在美国抗疫第一线人员中真实世界的有效性（包括防止无症状感染）研究的中期报告。
  • 完全免疫（第二剂后≥14天）抵抗SARS-CoV-2 病毒感染（有症状+无症状）的有效率为 90％
  • 部分免疫（第一剂后≥14天至第二剂前）的有效性（有症状+无症状）也高达 80％
  • 这一结果证明 mRNA 疫苗可有效预防真实世界的 SARS-CoV-2 病毒感染
4月28日，CDC报告：完全免疫后，65岁以上老人的住院率降低了 94%。[4]
（4）完全接种后还会不会感染？
完成疫苗接种后的感染，被称为新冠疫苗 “突破性感染 breakthrough infection”，即病毒突破了疫苗所诱导的免疫保护。CDC每天更新“突破性感染” 相关数据。截至今日，美国共有9千5百余万完成疫苗接种者发生“突破性感染” 的数据。总计：9,245/95,000,000 = 0.01%。
结果显示，完全接种后，几个月时间内发生“突破性感染” 的可能性 小于万分之一；感染死亡的几率小于百万分之一。[5]
在这些“突破性感染” 者中：
• 女性占 63%
• 无症状感染占 27%
• 60岁以上的老人占 45%
• 住院占 9% （其中29%为无新冠症状，是因为其他原因住院）
• 死亡 132例，其中20例与COVID-19无关
（5）病毒变异
目前尚未出现具有严重后果的变异株 Variants of High Consequence (VOHC)，即有明确证据表明，相对于先前传播的变体，使预防措施或医学对策的有效性大大降低的变异株。
（6）关于强生疫苗的血栓副作用 
4月13日，CDC和FDA在收到强生疫苗接种者发生血小板减少症候群（TTS）的血栓形成报告后，发出了暂停使用强生疫苗的指令。
经过对相关案例的模型分析，4月23日，咨询委员会得出结论，恢复强生疫苗注射的好处超过风险，建议恢复强生疫苗在美国的使用。现有数据表明血栓形成-血小板减少综合征（TTS）发生的可能性非常低，但是FDA和CDC将继续保持警惕，以继续调查这种风险。[6]
截至到4月21日，在美国已施用约798万剂强生疫苗。在3月2日至4月21日之间，国家疫苗安全监测系统疫苗不良事件报告系统（VAERS）收到了15例TTS报告，全部是女性；其中13例是18-49岁的年轻女性。发生率是每百万人1.9人。
FDA没有确定血栓形成和疫苗注射的因果关系。
3，疫苗改变了疫情吗？

以色列是全球疫苗接种的领跑者。以色列随着总人口的接种比例逼近60%，每日新增病例和死亡数量几乎为零了。今天，以色列的社会生活基本恢复了正常，有望成为第一个从新冠疫情中走出来的国家。
从世界几个主要疫情国家来看，疫苗接种率与新病例发生率有明显的负相关。疫苗接种率越高的国家，新病例发生率降低得越明显。 
美国的疫情在持续显著好转，大家所担心的春假以后的疫情恶化，并没有发生。
印度近期的疫情大爆发，更加显示尽快接种疫苗的紧迫性。智利和印度疫情失控的教训提示，自然感染所产生的免疫保护，远低于疫苗所诱导的免疫保护强度。即便是既往得过新冠，也需要接种疫苗，以获得更强和持续更久的免疫力。
【全球主要疫情国家疫苗接种率排名】
【全球主要疫情国家人均每日新病例排名。相比之下，疫苗接种率高的以色列和英国的新增病例，明显少于疫苗注射率低的法国和加拿大。印度的病例数更是大幅上升。】
笔者所居住的洛杉矶郡是美国疫情的重灾区。近几周，洛杉矶的疫情已经出现了根本性的改观。死亡人数已经进入个位数时代。4月28日的新增病例已从两个月前的2万余人，急剧下降到186人，减少了99%以上。[7]  
对比以色列的先例，美国社会解禁已是指日可待了。美国许多州都在逐步取消所有限制。截至今日，美国各州规定如下：[8] 
完全不需要戴口罩的州：阿拉斯加，阿拉巴马，亚利桑那，阿肯色，佛罗里达，乔治亚，爱达荷，印第安纳，爱荷华，堪萨斯，路易斯安那，密西西比，密苏里，蒙大拿，内布拉斯加，新罕布什尔，北达科他，俄克拉荷马，南卡，南达科他，田纳西，德克萨斯，犹他，威斯康辛，怀俄明
某些区域需要口罩的州：科罗拉多
室内强制戴口罩的州： 加利福尼亚，康乃狄克，特拉华，夏威夷，伊利诺伊，肯塔基，缅因，马里兰，马萨诸塞，密西根，明尼苏达，内华达，新泽西，新墨西哥，纽约，北卡，俄亥俄，俄勒冈，宾夕法尼亚，罗德岛，佛蒙特，弗吉尼亚，华盛顿，DC，西弗吉尼亚
此外，埃及、希腊、土耳其、英国等国都已经表示欢迎美国旅游者来访。
4，华裔科学家在美国疫苗研发中的重要贡献

在一种传染病大流行不到一年的时间里，就开发出有效的疫苗，这在人类历史上还是第一次。奇迹是如何发生的？笔者有两篇短文细数了其中奥秘，有兴趣者可以点击如下链接：
疫苗背后的故事：一切都始于这位中国科学家的一通国际电话
美国十个月上市两款核酸疫苗的奇迹是如何发生的？
本文想特别介绍一位美国华裔科学家在新冠疫苗研发上做出的重大贡献。
冠状病毒刺突蛋白研究专家 - Dr. Nianshuang Wang（王年爽）

王年爽博士是出生在山东淄博乡下的一位80后小伙子，父母都没有受过多少教育。他离乡去青岛念大学的时候，没用过信用卡，不知道如何投硬币坐公交车。
四年大学成绩相当优异，被保送到清华读博士，之后一直研究冠状病毒。
2014年王博士来到美国 Dartmouth 大学研究冠状病毒刺突蛋白的遗传突变机制，几年后又转到德克萨斯大学继续他的研究生涯。
【左起：分子生物科学副教授 Jason S. McLellan，研究生 Daniel Wrapp 和研究助理Nianshuang Wang 于2020年2月17日星期一在德克萨斯大学奥斯汀分校的McLellan实验室合影。】
“其实研究过程是很枯燥的，任何一点小细节的失误，都会造成实验的失败，在前期实验中，我们试用了各种各样的传统的方法，很多时候都是同时做20个30个不同的设计，然后试图能够稳定S蛋白，但是绝大部分都是没有任何效果的。后来我们就慢慢地积累更多经验，最终找到针对S2的一个中和抗体，能够帮助我们稳定S蛋白。”
去年当疫情刚刚爆发，各厂家如此之快的设计出疫苗，都是因为一群科学家已经投入了数年的时间奠定的基础，使疫苗设计人员可以快速设计所需的突变（大约一天），鉴定出编码刺突蛋白的基因，找出刺突蛋白的三维结构。[9]
令王博士意想不到的是，这一历尽艰辛、颇具奠基性意义的研究结果，在寻求发表时，却被 5 家全球顶级权威期刊拒稿。“当时心情还是很痛苦的，在科学界拒稿是很正常的事情，但是拒绝5次是很少见的。”
“这项技术是针对2012年暴发的MERS病毒，但是在2016 年，MERS 疫情已经销声匿迹，科学界对冠状病毒的研究的热情大大降低。另外，结构指导疫苗设计的技术在整个领域并不是很受认可，大家普遍没有意识到这项技术真正的价值。”
经过一年的努力，文章终于在2017年8月发表在《美国国家科学院院刊》。令人欣慰的是，王年爽设计的突变，在发表后的三年时间里，在冠状病毒研究领域内逐渐得到了认可，也开始被同行采用。
去年初，只用了一个周末，王博士就完成了用于绘制刺突蛋白的必要基因构建体的设计工作，到一月底，他们已收获并纯化了刺突蛋白，为疫苗研发铺就了一条道路。全世界的疫苗生产商都与他们的实验室联系，因为这张地图是一个重要的里程碑，为数十项疫苗开发工作提供了关键信息。他们的团队也成为大学的骄傲。
同时，德克萨斯州的研究小组一直坚持不懈，最近又创建了刺突蛋白的改良版。盖茨基金会通过赠款为该技术的发展做出了贡献，目的是使低收入国家的人们能够使用疫苗。
去年8月，王博士加入到再生元（Regeneron）公司，从事抗体药物研究。
结语

随着疫苗接种的快速推进，美国的疫情已经得到显著控制。加州预计6月15日完全开放，联邦政府的目标是7月4日美国独立日时，可以恢复正常生活。
在过去的一年多时间里，很多人在居家避疫。但是，那些参与疫苗研究、开发、生产、临床试验、以及大规模施打的千千万万人，却在日夜辛劳。那些第一线的医疗人员更是不惧危险，挽救生命。
几滴疫苗，给亿万人带来希望，每天都在挽救着千万人的生命。我们当以感恩的心来领受这一礼物。
作者补遗（5月5日）：

关于印度变种病毒：

这几天网上流传有一位美籍印度传染病医生，接种过两针辉瑞疫苗，回印度后染病死亡。有人查证在印度过世的那位美国医生是83岁的糖尿病和冠心病患者（网上流传的照片应该是他退休前的样子）。他感染新冠后症状并不严重，没有接受特别治疗。不久后由于急性心肌梗塞去世。

美国三种疫苗对印度变异株的有效性还不清楚。根据目前仅有的以色列的感染数字判断，辉瑞疫苗对印度变异株（B.1.617）的有效性应该是相当高的。截至到昨天，以色列全国发现41例印度变种感染（包括5名儿童），其中只有4例打过疫苗，以此粗略计算辉瑞疫苗对印度变种的有效率在90%以上。(41-4)/41=90%。如果考虑到以色列85%的成人接种率因素，辉瑞疫苗对印度变种的有效率高达98%。((41-5-4)/0.15-4/0.85))/(41-5-4)/0.15=98%。

这是我从Dr. Carl Theodore Bergstrom, a professor of biology at the University of Washington的结论中反算出来的。

https://theprint.in/world/israel-warns-against-indian-covid-strain-experts-say-pfizer-vaccine-can-neutralise-it/649123/?amp

当然上述病例数字太少，只能窥见一斑，还需要更多时间才能明了全貌。

印度变异株的两个变异位点在英国株和美国加州变异株中出现过。BioNTech 公司表示，他们在先前的测试中有类似的双重突变体。根据过去的数据，他们有信心看到这种病毒的中和方式也应该类似。几周后会有新数据出炉。

自2020年6月以来，CDC免疫实践咨询委员会（ACIP）已召开了13次公开会议，审查有关COVID-19流行病学和疫苗的数据。这个由传染病，疫苗学，疫苗安全，公共卫生和伦理学专家组成的COVID-19疫苗工作组自2020年4月以来每周举行会议，以审查COVID-19监测数据，疫苗功效和安全性证据以及疫苗实施注意事项。

此外，由独立疫苗安全专家顾问组成的COVID-19疫苗安全技术工作组在强生疫苗暂停使用期间举行了两次会议，对收到的血栓栓塞事件的安全性数据进行了独立审查。
参考资料：
1. Demographic Trends of People Receiving COVID-19 Vaccinations in the United States
2. 美国首批2千2百万新冠疫苗接种者安全性回顾
3. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting
4. Effectiveness of Pfizer-BioNTech and Moderna Vaccines Against COVID-19 Among Hospitalized Adults Aged ≥65 Years
5. COVID-19 Breakthrough Case Investigations and Reporting
6. Updated Recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of the Janssen COVID-19 Vaccine
7. LA County COVID-19 Surveillance Dashboard
8. See Coronavirus Restrictions and Mask Mandates for All 50 States
9. COVID-19 Vaccines with UT Ties Arrived Quickly After Years in the Making
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