灰姑娘想去舞会却没有礼服穿，幸好仙女教母及时出现，弹指一挥间，旧衣变新服，南瓜变马车。老药新用也是这么神奇。
图片来源：《自然》杂志
经典止疼片阿司匹林变成了心血管病常规用药，沙利度胺从“反应停”摇身一变成了治疗免疫病的良药，用了几十年的降糖药二甲双胍现在可以减肥、抗癌、抗衰老，著名的“伟哥”（西地那非）曾是心血管药，很多非肿瘤类药物后来发现能抗肿瘤……
这种惊喜发现多出于偶然。
危重病人急需有效药物，但开发一个全新药往往要10年，其中证明药物的安全性占据很多功夫。如果隔壁那个用了多年的老药，忽然又发现对新的适应症有效，就方便多了。于是科研人员不再守株待兔，而是主动出击。这种策略叫“Drug repurposing”（药物再利用）。
1.新冠肺炎找线索
新冠肺炎疫情势同水火，相比于找到全新化合物，老药新用是更靠谱的出路！比如上海药物所1月25日宣布，初筛出30种老药可能对2019nCoV有体外抑制活性，包括多种抗艾滋病药物、抗肿瘤药物、神经疾病药物乃至中药。
武汉病毒所在疫情爆发前就一直在关注“冠状病毒科”。他们的合作研究单位利用FDA批准的上市药物库和临床药物库，从几千种化合物中，筛选过对另一种冠状病毒 HCoV-229E（致病性较低，通常仅引起普通感冒症状）有效的药物。
武汉病毒所掌握了抗冠状病毒药物的优先筛选名录，里面包括抗埃博拉在研药物瑞德西韦，这才有了后来“抢注专利”、“未卜先知”的风口浪尖。“这不是什么“未卜先知”，而是基于前期大量研究工作的结果。”武汉病毒所党委书记肖庚富研究员接受媒体采访时说。
全国各大科研团队纷纷加快了药物攻关，利用计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法对七万多个药品或化合物进行筛选，选定了近100个对抗新冠病毒具有体外活性的药物，又进一步聚焦少数几个药品，特别是磷酸氯喹、伦地西韦、法匹拉韦等一批已上市药物，先后开展临床试验，以推荐给救治一线。
2.老药堆怎么翻？
除却新冠肺炎，威胁人类健康的重大疾病名单还有一大串，例如癌症，依旧是全人类恐惧的不治之症。麻省理工大学（MIT）和哈佛的科学家制定了一个科学系统的计划，去从老药库里翻找可以用的抗癌新药。
MIT的Broad研究所有一个收录6000多种现有药物/上临床的化合物分子库，并且不断扩充，叫做“药物再利用中心”，他们与哈佛大学、Dana-Farber癌症研究所合作，批量测试本来不是抗癌药的“老药”，看看能不治疗癌症。
最近他们把研究进展发表在2020年1月20日的《自然·癌症》杂志，原来真的筛选到不少：糖尿病药、抗炎药、降胆固醇药、戒酒药、甚至治疗狗关节炎的兽药……50多种老药都可以抗癌。
他们针对Broad研究所收录的人类癌细胞株全集（CCLE，含578种癌细胞株），把库存的六千种化合物都筛选一遍。
具体方法是采用一种叫做PRISM的DNA条形码标记每一种癌细胞，这样在一个培养皿中混养多种癌细胞也能快速区分。把化合物库的每一种化合物批量给药至这些培养皿，然后测量癌细胞的存活率。结果发现近50余种药物能杀死其中一部分癌细胞株。
相比传统高通量筛选方法，计算细胞存活率的方法更容易发现意想不到的新机制。
例如，研究者发现近12种老药能稳定PDE3A蛋白和SLFN12蛋白之间的相互作用，从而杀死表达PDE3A蛋白的癌细胞。而抗炎药替泊沙林(tepoxalin)已被批准用于治疗犬类骨关节炎，竟也能通过作用于未知的靶点，杀死过度表达耐药蛋白MDR1的癌细胞。
研究人员还可以查看CCLE数据库中的基因组特征（例如突变和甲基化水平）来预测药物效果，未来可作生物标记物。
例如某些癌细胞具有金属硫蛋白耗竭突变，即表达的金属硫蛋白很少，因此会被戒酒药双硫仑（Antabuse）杀灭。一种含钒化合物原先是治疗糖尿病的，却也能杀死了表达硫酸盐转运蛋白（SLC26A2）的癌细胞。
3.问题是谁来作？
老药新用是个好主意，但拓展新适应症这件事，谁来作？Broad研究院很大方地把上述研究数据开放共享给全球学术界（可点击阅读原文）。但这仅是早期数据。
研发机构一般是没有足够资金进行下游开发的，能开拓老药新用的主力军还是企业。而企业是以盈利为驱动的。
老药新用是否是个盈利方式？业界众说纷纭。例如辉瑞制药公司研发部门的前主席John LaMattina就认为，老药新用不是个好的商业盈利模式。
没过专利保护的药，即使筛到了抗癌效果，其他公司是不好随便动的。过了专利期的老药，进行新适应症的临床验证也要花钱，并且临床II、III期试验分别会有近半数药物遭到淘汰。
有分析师认为，老药新用的成本大约为3亿美元，上市周期6.5年。这份成本如果加诸到原本十分廉价的老药上，市场能接受吗？但如果老药新用的售价不能有太多提高，制药行业有足够动力吗？
也有不少公司专门看好这个方向，正在试水。有家Biovista公司先从所有非专利药的公开信息（科技论文、专利、FDA的药物副作用数据库等）进行自动化筛选，还绘制了药物与细胞信号网络图，从中发现与某种疾病在机制上能够发生相互作用的老药。
通过该策略，这家公司成功发现了抗抑郁药吡吲哚（pirlindole，俄罗斯原研专利已到期）也能治疗多发性硬化症，现在已经进入到人体验证阶段。该公司还申请了吡吲哚的新用途专利。
另一条老药新用线索来自临床医生。医生在多年临床实践下具有得天独厚的“老药超适应症”使用心得，他们的经验如有途径公开共享，例如发表论文、申请专利去吸引投资，就能进一步进行临床研究，这似乎是更靠谱的老药新用方法。
可以尝试的老药还多着呢，各路研究者也在继续扩充他们的老药分子库以及细胞库、病原体库。最大限度地榨取“老药”的剩余价值，对全人类都是好事一桩。只是这需要更多的专业人士、公司、投资人以“患者需求”为导向参与其中。
参考资料：
  1. Discovering the anticancerpotential of non-oncology drugs by systematic viability profiling. Nature Cancer volume 1,;235–248(2020).
  2. 武汉病毒所未卜先知？中国科学报2020年02月22日
  3. 关于新冠肺炎治疗药物、疫苗、病毒宿主，有这些最新消息！中国政府网
  4. Can you teach old drugs newtricks? Nature. 2016 Jun 16;534(7607):314-6.
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to be continued..
文| L10
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